[发明专利]一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法

说明书

本发明涉及一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法，包括化合物III的制备和化合物I的制备，其中，化合物Ⅲ的制备方法包括以下步骤：以替诺福韦苄酯为起始原料，与L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐，在氮气保护下，进行缩合反应得到化合物Ⅲ，其中的缩合试剂采用卡特缩合剂。所述化合物Ⅰ的制备方法包括以下步骤：化合物Ⅲ溶于拆分溶剂中，加热回流，回流状态下加入拆分剂成盐，继续回流，然后降温结晶，减压过滤，干燥得固体，然后加入水和二氯甲烷，缓慢加入碳酸钠，调pH至7‑8，水相用二氯甲烷萃取，合并两次二氯甲烷溶液，干燥、旋干，得到化合物I。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的为一种高光学纯度的替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物制备方法。

背景技术

丙酚替诺福韦，结构式如下

用于治疗成人和青少年(12岁以上，体重至少为35kg)的慢性乙型肝(HBV)。

其改进型如以下化合物

描述在中国专利ICN106188139A(申请号为201610353768.6，发明名称为替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药，其制备方法及应用)中，其制备方法如下：

本发明人经过研究发现，上述中国专利CN106188139A的方法中，化合物III的收率较低，且使用吡啶作为溶剂，由于其毒性，在放大生产过程中对环境不友好，且由于吡啶沸点较高，旋干时能耗较大，且产品需要柱层析纯化，操作繁琐，耗费大量溶剂，成本高，不适合工业化放大生产。

中国专利201510958434.7(公开号为CN105924369A)提供了一种N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺中间体的制备方法，包括：将化合物A与化合物B在卡特缩合剂的作用下，于二氯甲烷中进行反应。

卡特缩合剂是用于肽偶联试剂，中文名称：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，目前常用于合成碳酰胺。

本发明发现，以单磷酸(磷酸的另外两个位置已经取代)与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的氨基反应中使用卡特缩合剂具有良好的技术效果。

为此，本发明将卡特缩合剂用于中国专利CN106188139A替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药中间体化合物III的制备，意外发现其制备方法简便、适合工业化放大生产。

发明内容

本发的目的是提供一种简易的、适合于工业化生产的高光学纯度的替诺福韦苄酯膦酰胺前体的制备方法。

本发明的制备方法包括化合物III的制备和化合物I的制备，其中，本发明的第一目的是提供化合物Ⅲ的制备方法，所述化合物III结构式如下：

所述方法包括以下步骤：

步骤1)以替诺福韦苄酯(化合物II)

为起始原料，与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，

在氮气保护下，进行缩合反应得到化合物Ⅲ，其中的缩合试剂采用卡特缩合剂，其中，反应在缩合溶剂中，碱性条件下进行，反应结束后，反应液依次以水、磷酸二氢钾水溶液洗涤，干燥，过滤分离得到化合物Ⅲ的粗品。

其中，化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.2-1.4：1.2-1.3，优选的，化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.25-1.35：1.20-1.25。