[发明专利]一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法

权利要求书

1.一种化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

中间体化合物Ⅲ溶于拆分溶剂中，加热回流，回流状态下加入拆分剂成盐，继续回流，然后降温结晶，减压过滤，干燥得固体，然后加入水和二氯甲烷，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，水相用二氯甲烷萃取，合并两次二氯甲烷溶液，干燥、旋干，得到化合物I，

其中，化合物Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)：以化合物II为起始原料，与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在氮气保护下，进行缩合反应得到化合物Ⅲ，其中的缩合试剂采用卡特缩合剂，其中，反应在缩合溶剂中，碱性条件下进行，反应结束后，反应液依次以水、磷酸二氢钾水溶液洗涤，过滤分离得到化合物Ⅲ的粗品；化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.2-1.4：1.2-1.3；

步骤2)将化合物Ⅲ的粗品溶于异丙醇中，加入有机酸，回流搅拌，降温过滤，滤饼以水和二氯甲烷溶解，然后再加入碱化试剂，调pH至7-8，分液后以二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥，得到纯度高的化合物III。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.25-1.35：1.20-1.25。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述缩合溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醚或叔丁基甲基醚中的一种或多种，

所述缩合溶剂的用量为化合物II重量的1-30倍体积，单位为ml/g。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述缩合溶剂的用量为化合物II重量的5-16倍体积，单位为ml/g。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；

所述碱的用量为化合物Ⅱ物质的量的2-5倍。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；

所述碱的用量为化合物Ⅱ物质的量的2.5-4倍。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；

所述碱的用量为化合物Ⅱ物质的量的2.5-3.5倍。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述步骤1)反应温度控制在20℃-60℃，保温时间为2-5小时。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，异丙醇的用量为化合物Ⅲ重量的3-4倍体积,单位为ml/g；

所述有机酸选自丙二酸、富马酸、丁二酸、丙酸、乙酸或马来酸，有机酸的用量为化合物Ⅲ物质的量的0.5-2倍；

加入有机酸后回流时间范围为1-2小时；

水和二氯甲烷的体积比为1-3:1-3，其合计用量为化合物Ⅲ盐重量的8-12倍体积，单位为ml/g；

萃取水相时二氯甲烷用量为化合物Ⅲ盐重量的2-4倍体积，单位为ml/g。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，异丙醇的用量为化合物Ⅲ重量的3.3-3.7倍体积,单位为ml/g；

所述有机酸选自丙二酸、富马酸、丁二酸、丙酸、乙酸或马来酸，有机酸的用量为化合物Ⅲ物质的量的1-1.2倍。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中：

所述拆分溶剂选自：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环，所述拆分溶剂体积用量为化合物III重量的1-20倍，单位为ml/g。