[发明专利]一种药物球囊、其涂覆药物的制备及药物球囊的制备方法

说明书

本发明属于导管或者被覆导管的材料技术领域，公开了一种药物球囊、其涂覆药物的制备及药物球囊的制备方法。药物球囊涂覆药物的制备方法，包含以下步骤：（1）制备药物和聚合物的有机相溶液；（2）制备含有表面活性剂和稳定剂的水相溶液；（3）将有机相溶液加入水相溶液中，对水相溶液进行乳化；（4）除去有机溶剂；（5）将（4）制备的纳米粒子混悬液离心，离心后的样品管弃去上清液，添加去离子水重新悬浮并离心，洗去游离药物和残留有机溶剂。本技术方案的纳米粒子能够快速被血管吸收，并提供缓释性能，延长药物在组织内的保留时间。同时阳离子脂质体涂层能够保证纳米粒子黏附在血管壁表面，保证长时间的药物释放。

技术领域

本发明属于导管或者被覆导管的材料技术领域，具体涉及一种药物球囊、其涂覆药物的制备及药物球囊的制备方法。

背景技术

药物洗脱球囊导管是传统球囊成形术和先进的药物洗脱技术相结合的产物。金属药物支架不可降解性及其带来的晚期血管血栓及炎症反应促使人们思考介入非植入的血管成形术，药物球囊在这种背景下应运而生。药物洗脱球囊导管在介入治疗时药物即时释放，避免了金属支架和多聚物载体的长期滞留造成的副反应，是金属支架血管成形术的一种有效补充。目前市场化的Sequent please药物球囊的主要技术来源于德国医学博士Bruno Scheller等开发的paccocath技术，以紫杉醇为活性药物，碘普罗胺为基质添加有机溶剂溶解后涂敷到球囊表面。后来者有invatec公司以尿素为载体，紫杉醇为活性药物的药物球囊技术；euroco公司以虫胶为载体，紫杉醇为活性药物的涂层技术；lutonix公司以聚山梨醇为载体，紫杉醇为活性药物的技术等。几乎所有的药物球囊均以紫杉醇为活性药物，不同的是载体技术。这是因为紫杉醇可以快速被血管平滑肌细胞吸收，而且在血管中保留较长时间（30天），从而可以抑制血管内膜增生。

虽然紫杉醇药物球囊在临床上和市场上取得了很多成功，但是其药物毒性一直被相关领域的专家所关注。Katsanos等人发表在JAHA上关于紫杉醇药物涂层器械的Meta分析表面其可能会增加患者的2年和5年死亡风险，基于此美国FDA发布了声明提醒临床医生紫杉醇涂层球囊和支架用于治疗股动脉疾病可能会增加患者死亡风险。临床上雷帕霉素的安全性已经得到证实，其在药物支架上的应用大获成功。目前，雷帕霉素药物球囊成为现阶段研究的热点和未来发展方向。但是雷帕霉素在血管组织中吸收较慢，且保留时间较短，难以达到抑制再狭窄的效果。

雷帕霉素是一种疏水性大环内酯类免疫抑制剂，通过与相应免疫嗜素RMBP结合抑制细胞周期G0期和G1期，阻断G1进入S期而发挥作用。是具有低毒性的强有力的免疫抑制剂，广泛应用于移植手术中。研究发现，雷帕霉素还能有效抑制血管损伤后血管平滑肌细胞的增殖和迁移，从而减少血管再狭窄的发生，故是药物洗脱支架中最常用的药物。

紫杉醇药物涂层球囊导管中活性药物的毒性是不可忽略的因素，同时紫杉醇药物涂层颗粒度普遍较大，在穿越中难免会脱落，造成远端血管栓塞，而目前的雷帕霉素涂层球囊导管药物吸收较慢，且保留时间短，治疗效果不佳。

发明内容

本发明提供药物球囊涂覆药物的制备方法即雷帕霉素纳米粒子的制备方法，以及将该纳米粒子涂敷到球囊导管表面的工艺方法。

制备纳米粒子具体工艺包括以下步骤：

第一步制备药物和聚合物的有机相溶液。将雷帕霉素和聚合物溶解在有机溶剂中，使用磁力搅拌或者超声均质等手段彻底溶解。聚合物可以是壳聚糖，明胶，海藻酸钠，白蛋白，聚乳酸（PLA），聚乙醇酸，聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA），聚己内酯，聚甲基丙烯酸甲酯，泊洛沙姆等；有机溶剂可以是二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙酸乙酯等；药物和聚合物质量配比为1：1~10；优选为1：2.5。