[发明专利]一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开了一种4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶的合成方法，该合成方法以4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶为起始原料，在催化剂作用下，经甲氧基取代，高收率得到4‑氨基‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶关键中间体，然后重氮化上溴，得到目标产物4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶。4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶是用于药物合成的重要中间体，但其合成路线，尤其是适用于商业化大量生产的合成路线，却未见报道。本发明首次提出了此化合物的合成路线，尤其适用于商业化大量生产，以较高的收率和高纯度制得4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法。

背景技术

吡啶类衍生物是一类重要的杂环化合物，具有较强的抗癌、抗病毒、强心、降压等生理活性。在医药、兽药及农药领域内的新药研发中有广泛的应用。

4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶是重要的吡啶类衍生物，其分子中有两个活性位点，可参与多种类型反应，是用于药物活性分子构建、修饰的理想分子砌块。

虽然4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。目前尚无公开的经济有效的合成工艺，能够得到较高纯度和收率的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，为解决上述问题，本发明提出了新的合成路线，以较高的收率和高纯度制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯的优点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，反应方程式为：

其中：

第一步：在反应溶剂中，化合物1在NaOCH₃、催化剂的作用下，发生甲氧基取代反应生成化合物2；

第二步：在反应溶剂中，化合物2在NaNO₂、催化剂和原料1的作用下，发生重氮化上溴反应生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。

在第一步中所述的反应溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的催化剂为NaBr、NaI、四丁基碘化铵或四丁基溴化铵。

优选的，所述的反应溶剂为甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述的催化剂为NaI或四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃与化合物1的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反应温度为40～150℃，优选60～120℃。

进一步优选的，所述的反应溶剂为甲醇或1,4-二氧六环，催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃与化合物1的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为60～110℃。

更优选的，所述的反应溶剂为甲醇，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0，反应温度为100℃，反应时间5-10小时。

最优选的，化合物1和5.0当量的甲醇钠投入到高压反应釜中，然后加入0.1当量的四丁基碘化铵，加热到100℃，反应时间为5～9小时制得化合物2；

在第二步中所述反应溶剂为氢溴酸、盐酸、硫酸或水中的一种或几种的混合，所述的催化剂为溴化亚铜或氯化亚铜，所述原料1为NaBr或KBr。