[发明专利]一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法

权利要求书

1.一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，反应方程式为：

其中：

第一步：在反应溶剂中，化合物1在NaOCH₃、催化剂的作用下，发生甲氧基取代反应生成化合物2；

第二步：在反应溶剂中，化合物2在NaNO₂、催化剂和原料1的作用下，发生重氮化上溴反应生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶；

第一步中所述的反应溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的催化剂为NaI或四丁基碘化铵；

第二步中所述反应溶剂为硫酸和水的混合液，所述的催化剂为溴化亚铜，所述原料1为NaBr。

2.根据权利要求1所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反应溶剂为甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，催化剂与化合物1的摩尔比为0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃与化合物1的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反应温度为40～150℃；第二步中所述催化剂与化合物2的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0，原料1与化合物2的摩尔比为0.9:1.0～2.5:1.0，NaNO₂与化合物2的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为-10～40℃。

3.根据权利要求1或2所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反应溶剂为甲醇或1,4-二氧六环，催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃与化合物1的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为60～110℃；第二步中所述的硫酸与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0,原料1与化合物2的摩尔比为1.5:1.0～2.5:1.0，NaNO₂与化合物2的摩尔比为1.2:1.0，所述反应温度为-5～25℃。

4.根据权利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中反应溶剂为甲醇，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0，反应温度为100℃，反应时间5-10小时。

5.根据权利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第二步中硫酸与化合物2的摩尔比为5.0:1.0～10.0:1.0，原料1与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～2.5:1.0。

6.根据权利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步：化合物1和5.0当量的甲醇钠投入到高压反应釜中，然后加入0.1当量的四丁基碘化铵，加热到100℃，反应时间为5～9小时，制得化合物2；

第二步：反应釜中加入水溶液，在搅拌下，滴加8.0当量的浓硫酸，然后加入化合物2，先将反应体系温度降至-5～0℃再开始滴加1.2当量的亚硝酸钠水溶液，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌10～25min后，加入0.08当量的溴化亚铜，再分批次加2.2当量的溴化钠，HPLC监测反应完成后加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液pH调节为7～7.5，采用二氯甲烷萃取，然后饱和氯化钠洗涤三次有机相，旋干，重结晶制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。