[发明专利]不对称法合成R-去甲肾上腺素的方法

说明书

本发明公开了生物不对称合成法高效选择性地制备R‑去甲肾上腺素的方法。所述方法包括以下步骤：将盐酸去甲肾上腺酮与还原剂在酶催化剂的存在下反应，调节pH为5.5～6.5，保持温度20～40℃，反应时间不少于22小时；反应结束后除去有机溶剂，得到澄清溶液，调节pH为8.0～9.0，析出固体，过滤，烘干，得到R‑去甲肾上腺素。本发明通过酶催化剂的催化，将盐酸去甲肾上腺酮不对称转化为R‑去甲肾上腺素。该方法制备的产品杂质少，手性纯度高。

技术领域

本发明涉及药物的有机合成技术领域。具体地，涉及通过生物不对称转化法利用高选择性的酶催化剂将盐酸去甲肾上腺酮催化还原合成R-去甲肾上腺素，制备高光学纯度的手性药物。

背景技术

去甲肾上腺素是肾上腺素受体激动药，药用去甲肾上腺素为R构型，制剂常用重酒石酸盐的形式。

R-去甲肾上腺素的化学名称为：(R)-1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是儿茶酚类肾上腺素受体激动药。根据文献报道，合成R-去甲肾上腺素的生产工艺大多是以钯炭为催化剂，将去甲肾上腺素酮经加氢反应还原为外消旋去甲肾上腺素，再经手性拆分制备R-去甲肾上腺素。此工艺路线为经典的合成工艺路线，但由于加氢反应具有安全风险，手性拆分步骤的收率低，导致去R-甲肾上腺素生产成本较高。

中国专利申请CN 108069863A报道了一种以(-)-二异松蒎基氯硼烷为催化剂，在醚类溶剂中于低温下利用还原剂将去甲肾上腺酮还原为左旋去甲肾上腺素的方法，此方法以手性催化剂在低温下实现了左旋去甲肾上腺素的不对称合成，但反应条件较为苛刻，工业化生产应用存在一定难度。

发明内容

本发明提供了一种合成R-去甲肾上腺素的新方法，该方法使用还原剂，通过特定的酶催化剂(脱氢还原酶)对盐酸去甲肾上腺酮催化还原，直接得到具有高光学纯度的R-去甲肾上腺素。本发明的方法不仅避免了手性拆分工序，缩短了生产周期，降低了安全风险和生产成本，也实现了在温和条件下的不对称转化。

本发明解决技术问题所采用的技术方案包括以下内容：

本发明提供的不对称法合成R-去甲肾上腺素的方法，包括以下步骤：

将盐酸去甲肾上腺酮与还原剂在酶催化剂的存在下反应，调节pH为5.5～6.5，保持温度20～40℃，反应时间不少于22小时；所述酶催化剂为脱氢还原酶。

作为本发明的一个具体实施方案，本发明提供的合成R-去甲肾上腺素的方法包括在反应体系中加入还原剂，采用特定的脱氢还原酶，将去甲肾上腺素酮还原生成R-去甲肾上腺素。

作为本发明的一个具体实施方案，所述还原剂为醇类还原剂，优选地，所述还原剂选自异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇、异己醇等2-羟基低级醇或3-羟基低级醇中的一种或多种；进一步优选地，所述还原剂为异丙醇或异丁醇；更优选地，所述还原剂为异丙醇。

作为本发明的一个具体实施方案，本发明的方法中使用的还原剂同时也作为反应体系的溶剂，因此，还原剂需过量使用。还原剂的用量为盐酸去甲肾上腺酮重量的2～6倍，优选为4倍。

作为本发明的一个具体实施方案，本发明的方法中使用的酶催化剂为脱氢还原酶，优选为一种羰基还原酶，更优选为NADPH，其学名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。

本发明所使用的酶催化剂(脱氢还原酶)对去甲肾上腺酮还原反应具有高度专一性，对其他儿茶酚类物质侧链上的羰基的还原催化选择性较弱或不具有选择性，因此，能够特定地将去甲肾上腺素酮还原生成R-去甲肾上腺素。

作为本发明的一个具体实施方案，所述酶催化剂的用量为盐酸去甲肾上腺酮重量的2％～8％，优选为5％。

作为本发明的一个具体实施方案，为使酶催化剂发挥更好的催化效力，还在酶催化剂中加入辅酶I(NAD，学名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)，构成催化剂体系。