[发明专利]一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法

说明书

本发明提供了一种手性5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成5‑(4‑氟苯基)‑5‑羰基戊酸；5‑(4‑氟苯基)‑5‑羰基戊酸发生还原反应合成5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸；5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸发生环化反应生产6‑(4‑氟苯基)‑四氢吡喃‑2‑酮；6‑(4‑氟苯基)‑四氢吡喃‑2‑酮发生醇解反应得到目标化合物手性5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸甲酯。本发明提供的上述合成方法，避免容易同时还原羰基和酯基的问题，反应条件溶液控制，收率高，反应温度温和，方法简单易行，成本低，可实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法。

背景技术

依替米贝（Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺），是Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量，主要用于治疗高脂血症；该产品2002年在美国首次上市。在依替米贝众多合成路线中，手性（5)-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯是其合成的一个中间体。该中间体目前主要采用还原法制备。具体地，目前主要通过还原5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸甲酯的方法制备手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯，但羰基和酯基容易同时被还原，反应条件不易控制。

发明内容

有鉴于此，本发明确有必要提供一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，以克服上述问题。

为此，本发明提供的技术方案为：一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：

合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸（化合物IV） 以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成化合物Ⅳ；

合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸（化合物III） 化合物Ⅳ发生还原反应合成化合物III；

合成6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮（化合物II） 化合物III发生环化反应生产化合物II；

合成目标化合物 化合物II发生醇解反应得到目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯（化合物I）。

因此，本发明提供的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成路线为：

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基于上述，所述合成化合物IV的步骤包括：在-20℃～0℃条件下，将戊二酸酐二氯甲烷溶液滴加到二氯甲烷和三氯化铝混合体系中，保持-20℃～0℃搅拌10～30 min，然后加入氟苯并控制反应温度在-20℃～20℃反应3～6 h，获得化合物IV，其中戊二酸酐、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1 : 1 : 1.5～4。具体地，该步骤的合成化合物Ⅳ的路线如下：

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基于上述，所述合成化合物IV的步骤还包括：在戊二酸酐和氟苯反应结束之后，得到化合物IV混合物；对所述化合物IV混合物进行纯化处理，制得纯化合物IV。优选地，化合物IV的纯化方法为：将所述化合物IV混合物倒入冰水中，抽滤得到滤饼，使用二氯甲烷对所述滤饼进行重结晶处理得到化合物Ⅳ纯品。

基于上述，所述合成化合物III的步骤包括：将化合物Ⅳ溶于甲醇中，-20～20℃条件下分批加入硼氢化钠，维持温度在-20～20℃反应5～7 h，制得化合物III，其中化合物Ⅳ与硼氢化钠的摩尔比为1 : 0.25～2。具体地，该步骤的合成化合物III的路线如下：

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