[发明专利]一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法

权利要求书

1.一种手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，包括：

合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸 以氟苯和戊二酸酐为原料，发生傅克酰基化反应合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸；

合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸 5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸发生还原反应合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸；

合成6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮 5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸发生环化反应生产6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮；

合成目标化合物 6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮发生醇解反应得到目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸的步骤包括：在-20℃～0℃条件下，将戊二酸酐二氯甲烷溶液滴加到二氯甲烷和三氯化铝混合体系中，保持-20℃～0℃搅拌10～30 min，然后加入氟苯并控制反应温度在-20℃～20℃反应3～6 h，获得5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸，其中戊二酸酐、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1 : 1 : 1.5～4。

3.根据权利要求2所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸的步骤还包括：在戊二酸酐和氟苯反应结束之后，得到5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸混合物；对所述5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸混合物进行纯化处理，制得5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸纯品。

4.根据权利要求1～3任一项所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸的步骤包括：将5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸溶于甲醇中，-20～20℃条件下分批加入硼氢化钠，维持温度在-20～20℃反应5～7 h，制得5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸，其中5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与硼氢化钠的摩尔比为1 :0.25～2。

5.根据权利要求4所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸的步骤还包括：5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与硼氢化钠的反应结束之后，得到5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸混合物；对所述5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸混合物进行纯化处理，制得5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸纯品。

6.根据权利要求1～3任一项所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮的步骤包括：将5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸溶于二氯甲烷中，缓慢滴加氯化亚砜，在-10～40℃反应2～3 h，制得6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮。

7.根据权利要求6所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮的步骤还包括：5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸与氯化亚砜的反应结束之后，得到6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮混合物；对所述6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮混合物进行纯化处理，制得6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮纯品。

8.根据权利要求1～3任一项所述的手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成目标化合物的步骤包括：将6-(4-氟苯基)-四氢吡喃-2-酮溶解于乙醚中，并冷却至-60～-78℃，然后滴加甲基锂的乙醚溶液，维持反应温度在-60～-78℃反应1～2 h，制得目标化合物手性5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯，其中化合物Ⅱ与甲基锂的摩尔比为1：1～1.2，反应结束后用氯化铵水溶液猝灭反应。