[发明专利]一种治疗片形吸虫病的药物的制备方法

说明书

本发明提供一种Triclabendazole的制备方法。相对于现有合成路线的反应步骤多和复杂，本发明所述的制备方法，其反应步数少，分离简便，提高了反应的总收率和操作性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种治疗片形吸虫病的药物的制备方法。

背景技术

片形吸虫病，又称为肝吸虫感染，是一种被忽视的热带疾病。全世界有大约240万患者，另有1.8亿人口有风险患病。

2019年2月13日，FDA批准诺华公司的三氯苯哒唑(Triclabendazole，别名为三氯苯唑)上市，规格剂型为：250mg片剂，商品名：Egaten，临床用于治疗6岁以上的片形吸虫病(fascioliasis)患者。Egaten目前是世界卫生组织(WHO)唯一推荐用于治疗片形吸虫病的疗法，它是WHO基本药物标准清单上的药物之一。

Triclabendazole的结构式如式I所示的化合物：

目前Triclabendazole的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种治疗片形吸虫病的药物Triclabendazole及制备方法。相对于现有合成路线的反应步骤多和复杂，本路线的制备方法，其反应步数少，分离简便，提高了反应的总收率和操作性。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与CH₃I接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式I所示化合物Triclabendazole，

发明人发现，我们采用可获得的中间体4，5-二氨基-2-氯苯酚(化合物1)作为起始原料，高温条件下与二硫化碳闭环，经过两次卤代反应合成目标分子Triclabendazole。二硫化碳闭环得到的产物溶解性很差，可以直接从溶剂中析出，为后续两步反应的产物分离提供便利(无需柱分离，直接过滤或者打浆纯化即可)。利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-5的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。