[发明专利]一种治疗片形吸虫病的药物的制备方法

权利要求书

1.一种制备式I所示化合物Triclabendazole的方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与CH₃I接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，向水中化合物1、化合物2、所述碱，加热至回流反应5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、所述碱的摩尔比为1:(1.8～3):(0.5～1.5)，优选所述化合物1、化合物2、所述碱的摩尔比为1:1.2:0.7。

任选地，在步骤(1)中，所述碱为有机碱或无机碱，优选所述碱为无机碱；

任选地，所述无机碱为选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾中的至少之一；

任选地，所述无机碱为选自碳酸钠。

任选地，在步骤(1)中，所述回流反应的时间为4.5～5.5小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向THF中加入化合物3和Et₃N，搅拌下再缓慢滴加CH₃I搅拌反应。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式4所示化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述式3所示化合物、Et₃N、CH₃I的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～1.2)，优选所述式3所示化合物、Et₃N、CH₃I的摩尔比为1:1.2:1.1。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，可以于20～30℃下，所述式3所示化合物、Et₃N、CH₃I搅拌反应的时间为3.5～5小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，向THT中加入化合物4、TEBA、K₂CO₃，搅拌下，缓慢加入化合物5，加毕，升温搅拌反应，反应毕，反应液冷却至室温，加入H₂O、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物、TEBA、K₂CO₃、式5所示化合物的摩尔比为1:(0.08～0.015):(1.0～1.5):(1.0～1.3)，优选式4所示化合物、TEBA、K₂CO₃、式5所示化合物的摩尔比为1:0.1：1.2:1.05。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，可以于90～100℃下，使所述式4所示化合物、TEBA、K₂CO₃、式5所示化合物搅拌反应3.5～5小时。

10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，向水(160mL)中化合物1(15.9g,0.1mol)、化合物2(15.9g,0.12mol)、Na₂CO₃(15.9g,0.07mol)，加热至回流反应5h，反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式3所示化合物；

所述在步骤(2)中，包括如下步骤：0℃下，向THF(100mL)中加入化合物3(20.1g,0.1mol)和Et₃N(12.1g,0.12mol)，搅拌下再缓慢滴加CH₃I(15.9g,0.11mol)，保持在25℃搅拌反应4h，反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式4所示化合物；

所述在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，向THT(180mL)中加入化合物4(21.5g,0.1mol)、TEBA(2.28g,0.01mol)、K₂CO₃(16.56g,0.12mol)，搅拌下，缓慢加入化合物5(19.05g,0.105mol)，加毕，升温至100℃搅拌反应3h，反应液冷却至室温，加入H₂O(180mL)、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物Triclabendazole。