[发明专利]一种高纯度罗库溴铵的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度罗库溴铵的制备方法，该方法通过将低纯度罗库溴铵在有机溶剂中重结晶制备得到高纯度罗库溴铵。本发明制备罗库溴铵的工艺过程操作简单，制备的产品杂质总量不超过0.05％，质量状况远远优于其他方法纯化的产品。在稳定性方面具有显著优势，不易降解，更加利于生产和储运。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及罗库溴铵的制备。

背景技术

肌肉松弛药是外科手术必须的麻醉辅助药，用量很大，目前常见的有罗库溴铵、维库溴铵、琥珀胆碱、阿曲库铵等。RocuroniumBromide(中文名：罗库溴铵)，化学名为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰 氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，是荷兰Organon公司开发的甾类非去极化肌肉松弛剂。由于罗库溴铵起效最快，无释放组胺等副作用，使之成为同类药中最有前途的药物。自荷兰欧加农公司开发以来，先后在荷兰、比利时、德国、美国、英国、日本、中国香港等四十多个国家和地区上市销售，并获得广泛认可及好评，1998年在世界500种处方药物销售额处于领先之位。结构式如式Ⅰ所示：

关于罗库溴铵制备工艺的文献较多，如专利US2006/0058275、WO2007/03348等，报道的合成路线基本一致，均是采用3α,17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷为原料，首先乙酰化生成中间体(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)雄甾烷，再与3-溴丙烯成季铵盐生成罗库溴铵，其合成路线如下：

通过文献检索发现，很多文献针对罗库溴铵的反应过程进行了报道，但报道罗库溴铵纯化方法的文献较少。罗库溴铵本身对湿、热和氧较为敏感，极易发生降解，不易纯化、干燥和储运，难以按照常规的精制方法进行纯化，罗库溴铵的纯化存在以下的难点：

（1）罗库溴铵结构中含有酯基，酯基在湿、热、氧化等条件下，较易发生降解。而罗库溴铵为季铵盐，具有引湿性，在反应后处理过程中不可避免会吸湿发生水解生成杂质C。杂质C与罗库溴铵结构相似，通过将低纯度罗库溴铵溶解于良溶剂中，再加入到不良溶剂中析出的常规纯化方法去除效果较差。

（2）罗库溴铵在热、光照条件下，易降解生成杂质A。而罗库溴铵易与有机溶剂形成溶剂合物，干燥去除困难，在长时间加热干燥过程中，会导致杂质A增大。而通过冻干法进行干燥，会人为引入水分，导致杂质C的增大。

（3）在罗库溴铵反应过程中，产生的小杂质较多，性质与罗库溴铵相似。通过常规纯化方法去除困难。

罗库溴铵降解产生杂质A和杂质C路线如下；

由于上述情况的综合作用，使得罗库溴铵在生产、纯化、干燥等生产环节，会引入较多杂质，纯化难度非常大。在罗库溴铵的制备过程中，一般情况下，通过反应制备的低纯度罗库溴铵总杂可以达到2.0%~1.0%。经一般方法纯化后可以达到总杂1.0%~0.5%，进一步地可纯化至总杂在0.5%~0.2%。然而，想进一步获取更高纯度的罗库溴铵，需要损失大量产品，另外，引入的有机溶剂会与罗库溴铵形成溶剂合物，较难去除。同时由于罗库溴铵本身的不稳定性，导致罗库溴铵的纯化是其生产工艺中难度最大的环节。