[发明专利]一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种4,4‑二氟哌啶盐酸盐的制备方法。该方法以N‑Boc哌啶酮为原料，用三氟硫基吗啉做氟化试剂，得到二氟化合物后，用氯化氢脱除Boc保护基，一锅法生成4,4‑二氟哌啶盐酸盐。本发明的有益效果体现在：三氟硫基吗啉做氟化试剂，氟化反应收率较高，且经过简单处理即可把副产品即单氟的消除产物完全除去，得到的产品直接用作下一步反应。将脱Boc保护基和成盐在同一反应釜做，提高了反应的效率。整个方法中不需要重结晶或蒸馏来提纯产品。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法。

背景技术

4,4-二氟哌啶盐酸盐是一种有机化合物，分子式为C₅H₁₀C_lF₂N。其作为一种医药中间体，需求量很大。它也是新型组胺-3受体拮抗剂的重要片段。目前，传统的合成4,4-二氟哌啶盐酸盐的方法是采用SF₄/HF`或者二乙胺基三氟化硫(DAST)做氟化试剂，但这两种方法都存在第一步反应产率不高，副产品消除产物生成比较多的缺点，大量生产时成本很高。而且第一种方法对反应釜要求加高，又进一步增加了成本。三氟硫基吗啉为一种新型的氟化试剂，其与DAST相比，性质更加稳定，使用更加安全，方便。三氟硫基吗啉虽然市场上价格比DAST要高，但是本公司采用新的方法制备三氟硫基吗啉，成本比较低。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，以N-Boc 哌啶酮为原料，用三氟硫基吗啉做氟化试剂，得到二氟化合物后，用氯化氢脱除Boc保护基，同时生成4,4-二氟哌啶盐酸盐，所述流程结构式如下：

优选地，以上所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法中A1制得A3包括如下步骤，

S1、在四口瓶中加入二氯甲烷，并一次性加入原料N-Boc 哌啶酮，瓶内温度维持在25-28℃；

S2、用冰水浴将反应体系降温至15-20℃, 将反应体系用氩气保护；

S3、滴加入氟化试剂三氟硫基吗啉，加入时间为240分钟，加料过程放热放气但相对比较平缓；

S4、在10-30℃下，搅拌；

S5、用冰水浴将反应体系降至 0℃，滴加方式加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,分液,将有机相旋干,得到粗品。

优选地，还包括如下步骤，

S6、粗品用乙酸乙酯溶解后,加入水,加入50%，H₂O₂，通过GC确认消去杂质小于1% ，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，分液，有机相5L水，硫代硫酸钠固体洗涤后，有机相旋干，得到淡黄色固体。

优选地，由A3制得A4包括如下步骤，

S7、往四口瓶中一次性加入二氯甲烷，接着一次性加入甲醇, 再一次性加入A3，将反应体系用氩气保护；其中内温为20℃，加入时间10分钟，之后通入氯化氢气，通入时间为600分钟；

S8、将反应液直接旋干，得到黄色固体，用丙酮分散打浆后过滤，抽干, 得到白色固体A4。

具体实施方法

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规的方法，本领域的普通技术人员在本发明公开内容的基础上可以选择本领域其他常用的方法来代替说明书具体。