[发明专利]一种来曲唑的制备方法

说明书

本发明公开一种来曲唑的制备方法，包括以下步骤：将对氰基苯甲醛、三氮唑加入到溶剂中，反应后得到4‑(1‑(1H‑1,2,4‑三氮唑)羟甲基)苯腈；将氯化亚砜加入到以上产物中；将以上所得产物和叔丁醇加入到溶剂中，加入催化剂，反应得到4‑(1‑(1H‑1,2,4‑三氮唑)氯甲基)苯甲酰叔丁胺；将该产物加入到溶剂、格氏试剂，反应得到4,4’‑（（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）甲基）双（N‑（叔丁基）苯酰胺）；加入三氯氧磷，反应后得到来曲唑。本发明反应路线均较温和，不涉及苛刻条件的反应，不涉及高危工艺，适合进行工业化。

技术领域

本发明涉及一种来曲唑的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

来曲唑，化学名称1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑;4,4'-(1 H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)-双苯腈，是一种新型、高效特异性的苄三唑类化学衍生物，属于第三代芳香酶抑制剂。来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，用于乳腺癌的内分泌治疗。

来曲唑体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍，由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在毒性，无诱变性及致癌作用，且毒副反应较小，耐受性良好，与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，抗肿瘤作用更强。适用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌绝经后患者以及乳腺癌早期的治疗。未来可能成为一线化疗的药物。

来曲唑现有的合成方法有以下几种：

1）专利US 4749713报道了对甲基苯腈经NBS溴化，后与三氮唑缩合，最后在强碱的作用下与卤代苯腈反应得到来曲唑。该路线最后一步亲核取代反应较困难，因为碳负离子的生成较难，需要强碱和较剧烈的反应条件，反应过程如下：

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2）专利US 4978672报道了N-叔丁基对溴苯甲酰胺与甲酸乙酯反应，再经羟基氯代，与三氮唑反应得到来曲唑。该路线第一步卤代烃与酯的反应活性差，需要用超强碱正丁基锂，危险性高，条件苛刻，不适合工业化，反应过程如下：

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3）文献《抗癌药来曲唑的合成研究》（周金培，朱风军，中国药科大学学报，2003.34（4）：375-376）报道了苯胺与甲醛反应后经重氮化、氰基取代、溴代、三氮唑亲核取代得到来曲唑。该路线需要用到剧毒的氰化物，且使用了亚硝酸钠，极易产生遗传毒性物质，用药安全性存疑，反应过程如下：

4）专利WO 2007144896报道了对甲基苯腈与对氟苯腈在强碱作用下反应后，经溴代、三氮唑亲核取代得到来曲唑。该路线第一步的亲核取代反应活性较差，需用强碱和剧烈的反应条件，反应过程如下：

5）专利CN 101066953采用4,4’-二氰基二苯甲酮经硼氢化钠还原、卤代、三氮唑亲核取代得到来曲唑。该路线原料不易得，且第一步还原易将氰基一并还原，产生杂质，反应过程如下：

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发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种来曲唑的制备方法，通过温和的制备方法，得到的来曲唑产率高、纯度高。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种来曲唑的制备方法，包括以下步骤：

（1）将对氰基苯甲醛（化合物1）、三氮唑（化合物2）加入到溶剂中，反应后得到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)羟甲基)苯腈（化合物3）；