[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法

说明书

本申请属于药物合成领域，涉及一种利伐沙班中间体的制备方法，进一步用于制备利伐沙班，该合成方法操作简单，产品收率高、纯度高，可以满足工业化生产的需求。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种利伐沙班中间体的制备方法，及其在制备利伐沙班中的应用。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是由德国拜尔公司研发的一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物，Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点，利伐沙班能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班，化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下。

利伐沙班有关其制备方法目前已经开展了很多研究工作。目前常见的制备方法主要包括文献US7157456、US7576111、US7585860、US7592339、US7598378、US20030153610、CN1900074、US2007149522、CN101821260中报道的制备方法。

在已有的制备方法中，每种方法都存在优缺点，本申请提供了一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法，该方法操作简单，所得产品纯度高，收率高，适合工业化生产。

发明内容

一种利伐沙班中间体及其利伐沙班的制备方法，包括如下步骤：

1)式1-1化合物与式1-2化合物在乙醇和水存在下反应；反应一段时间后，浓缩除去部分溶剂，进一步加入式1-2化合物，反应得到式1-3化合物；

2)式1-3化合物在羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶作用下反应，得到式1-4化合物；

3)式1-4化合物在乙醇胺、乙醇存在下反应一段时间后，加入20％的氢溴酸水溶液，得到式1-5化合物氢溴酸盐；

4)式1-5化合物氢溴酸盐在三乙胺存在下与式1-6化合物反应，得到利伐沙班粗品；利伐沙班粗品在N，N-二甲基甲酰胺及乙醇水混合溶液中重结晶，进一步在乙醇水溶液中重结晶，得到利伐沙班；

上述制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与式1-2化合物的质量比为1.1∶1。

上述制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与乙醇与水的质量体积比为1g∶64ml∶5.7ml。

上述制备方法，其中步骤1)反应在65℃条件下反应。

上述制备方法，其中步骤1)反应，向乙醇和水的混合溶剂中，加入式1-1化合物和式1-2化合物，加热至65℃反应，停止加热，降到室温，过滤，固体用90％的乙醇淋洗，母液蒸出一部分溶剂，向其中加入式1-2化合物，得到式1-3化合物。

上述制备方法，其中步骤2)反应，式1-3化合物与羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶的质量比为1∶0.83∶0.13。在一些实施方案中，上述步骤2)反应在60℃条件下反应。在一些实施方案中，上述步骤2)在四氢呋喃中反应；上述四氢呋喃与式1-3化合物的质量体积比为1g∶8.3ml。

上述制备方法，其中步骤3)反应，其中式1-4化合物与乙醇胺的质量比为1∶0.6。在一些实施方案中，上述步骤3)反应，在乙醇溶剂中反应；所述乙醇与式1-4化合物的质量体积比为1g∶7.7ml。

上述制备方法，其中步骤4)中，式1-5化合物的氢溴酸盐在乙酸乙酯和水中反应；所述式1-5化合物的氢溴酸盐与乙酸乙酯和水的质量体积比为1g∶10ml∶8ml。