[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法

权利要求书

1.一种利伐沙班中间体的制备方法，进一步用于制备利伐沙班，包括如下步骤：

1)式1-1化合物与式1-2化合物在乙醇和水存在下反应；反应一段时间后，浓缩除去部分溶剂，进一步加入式1-2化合物，反应得到式1-3化合物；

2)式1-3化合物在羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶作用下反应，得到式1-4化合物；

3)式1-4化合物在乙醇胺、乙醇存在下反应一段时间后，加入20％的氢溴酸水溶液，得到式1-5化合物氢溴酸盐；

4)式1-5化合物氢溴酸盐在三乙胺存在下与式1-6化合物反应，得到利伐沙班粗品；

5)利伐沙班粗品在N，N-二甲基甲酰胺及乙醇水混合溶液中重结晶，进一步在乙醇水溶液中重结晶，得到利伐沙班；

2.如权利要求1的制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与式1-2化合物的质量比为1.1∶1。

3.如权利要求1的制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与乙醇与水的体积质量比为1g∶64ml∶5.7ml；任选地，其中步骤1)反应在65℃条件下反应。

4.如权利要求3的制备方法，其中步骤1)反应，向乙醇和水的混合溶剂中，加入式1-1化合物和式1-2化合物，加热至65℃反应，停止加热，降到室温，过滤，固体用90％的乙醇淋洗，母液蒸出一部分溶剂，向其中加入式1-2化合物，得到式1-3化合物。

5.如权利要求1的制备方法，其中步骤2)反应，式1-3化合物与羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶的质量比为1∶0.83∶0.13；任选地，上述步骤2)反应在60℃条件下反应。

6.如权利要求1的制备方法，上述步骤2)在四氢呋喃中反应；任选地，上述四氢呋喃与式1-3化合物的质量体积比为1g∶8.3ml。

7.如权利要求1的制备方法，其中步骤3)反应，其中式1-4化合物与乙醇胺的质量比为1∶0.6；任选地，上述步骤3)反应，在乙醇溶剂中反应；任选地，所述乙醇与式1-4化合物的质量体积比为1g∶7.7ml。

8.如权利要求1的制备方法，其中步骤4)中，式1-5化合物的氢溴酸盐在乙酸乙酯和水中反应；任选地，所述式1-5化合物的氢溴酸盐与乙酸乙酯和水的质量体积比为1g∶10ml∶8ml。

9.如权利要求1的制备方法，上述步骤4)反应，其中式1-5化合物的氢溴酸盐与式1-6化合物的质量比为1∶0.5。

10.如权利要求1的制备方法，上述步骤4)反应，其中利伐沙班的粗品加入N，N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，过滤后，滴加乙醇水溶液，乙醇与水的体积比1∶3；进一步降温析出晶体，所得晶体加入乙醇水溶液中，所述乙醇水的体积比为8∶1。