[发明专利]恩替卡韦中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种恩替卡韦中间体的制备方法，具体涉及制备(1S‑(1α，2α,3β,5α)‑2‑((苯甲氧基)甲基)‑6‑氧杂二环[3.1.0]己‑3‑醇和氧杂二环化合物(NT02)的制备方法，本发明提供了一种全新的制备路线和反应工艺条件，操作安全性高，方法简单，产品收率显著提供，非常适合工业化生产应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。

背景技术

恩替卡韦，结构式如下式I，化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公司百时美施贵宝获得FDA批准上市，用于慢性乙肝的治疗，2006年在中国上市。目前，其是治疗乙肝最重要的药物之一。

恩替卡韦结构中含有一个五元碳环和一个碱基鸟嘌呤，五元环含有三个手性中心和一个环外双键，化学结构比较复杂，合成过程中容易产生手性异构体。

原研路线以(1S-反式)-2-((苯甲氧基)甲基)-3-环戊烯-1醇为起始物料进行不对称合成，该路线多次用到氢化钠、氢化锂等危险试剂，而Dess-Martin试剂、Nysted试剂等非常昂贵，合成工艺中涉及较多的无水操作反应，对设备要求高，不利于工业化生产，合成路线如下所示：

中间体NT02是制备恩替卡韦的一个关键中间，原研上述方法中，以(1S-反式)-2-((苯甲氧基)甲基)-3-环戊烯-1醇为起始物料，在叔丁基过氧化氢和VO(acac)₂条件下氧化制备(1S-(1α，2α,3β,5α)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇的收率仅为84％，再以此为原料在氢化钠和三氯化硼条件下反应制备化合物NT02的收率仅75％，两步反应总收率为63％。并且，需要用到氢化钠作为碱，反应过程中产生氢气，容易爆炸，存在较大的安全隐患；反应中需要用叔丁基过氧化氢作为氧源，生产成本较高。

因此，本领域仍需要对该反应进行优化，期望得到更适合工业化生产的化合物NT02的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种制备化合物NT02的新工艺，以及制备化合物NT01B的新工艺。

首先，本发明提供了一种化合物NT02的制备方法，包括以下步骤：

(1)以叔丁醇钠为碱，使化合物NT01A与BnBr反应，制备化合物NT01B，

(2)以过氧化氢作为氧源，使化合物NT01B通过环氧化反应，制备化合物NT02：

上述方法中，优选的，步骤(2)所述氧源为20％～40％的过氧化氢；

进一步的优选，步骤(2)反应需要使用磷钨杂多酸盐催化剂，其中磷钨杂多酸盐催化剂结构为：

更优选的，化合物NT01B与磷钨杂多酸盐催化剂的摩尔投料比为1:0.005～0.05，最优选，1:0.01～0.02。

上述方法中，优选，步骤(1)化合物NT01A与叔丁醇钠的摩尔投料比为1:1～1.5，更优选1:1.1～1.2。

在本发明的另一个优选实施方式中，提供了如下一种化合物NT02的制备方法，包括以下步骤：

(1)向反应瓶中加入化合物NT01A的无水THF溶液，氮气保护下，加入叔丁醇钠，室温搅拌，然后将反应也降温至-5～5℃后，加入溴化苄，搅拌，然后室温反应至结束，纯化，得到化合物NT01B；