[发明专利]一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种4,6‑二氯‑2‑丙巯基‑5‑氨基密啶的合成方法。合成步骤包括：(1)带有保护基团的氨基丙二酸二乙酯和硫脲溶于有机溶剂，在碱催化下反应得到化合物1；(2)化合物1溶于氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，加入有机溶剂，然后向混合溶剂中加入溴代丙烷进行丙烷烷基化反应，得到化合物2；(3)化合物2脱去氨基保护基团得到化合物3；(4)化合物3中加入有机碱和氯化试剂进行氯化反应，得到目标化合物4。本发明合成方法具有丙烷烷基化反应选择性高，无需高危的硝化反应，无需高固废的金属还原硝基反应，以及高成本的金属催化氢化步骤，设备廉价易得，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于原料药和中间体的制备技术领域，特别涉及替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是阿斯利康公司开发的一款具有可逆结合，直接起效，口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，主要用于治疗急性冠脉综合征患者，降低血栓性心血管疾病的发生率。该药于2010年12月先获欧盟批准，2011年7月，再获FDA批准，2012年，替格瑞洛获准进入中国，商品名倍林达。目前，欧洲心脏病协会的两个主要指南已将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者才能使用氯吡格雷。

替格瑞洛的结构已由阿斯利康公司在WO9905143专利中公开，其结构式如下：

替格瑞洛的合成路线中，4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶是一个关键的中间体，其结构如下：

4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成目前大多数企业采用的合成路线如下，其已在专利WO2011036479中公开：

该合成方法中使用硝酸硝化，反应安全隐患大，产生的废酸污染严重。硝基还原过程中，如果使用催化氢化的条件，催化剂容易中毒，成本较高；如果采用金属还原，产生大量的废渣(铁泥)，并且后处理过程中难以过滤。

在专利CN105884694中还报道了先在丙二酸二酯的2位引入硝基，得到2-硝基丙二酸二酯后制备中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶。

该路线中将危险反应硝化提前至第一步，并没有从实质上解决这一路线的问题。

在专利CN107089984中还报道了以2-氨基丙二酸二酯为起始原料，制备中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶。

该路线虽然能够避免硝化及硝基还原，但是我们在重复该路线时，发现在丙烷烷基化的步骤中，原料很难反应完全，杂质较多，导致反应收率降低。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的制备方法，旨在解决现有合成路线中丙烷烷基化反应杂质多、反应收率低的技术问题。

发明人在重复专利CN107089984的合成路线时，对于丙烷烷基化步骤：

在该步反应中，调节溴丙烷与氢氧化钠的用量、反应温度、反应时间并不能让原料完全反应或者减少杂质比例。原料很难反应完，而且低温时就有大量杂质产生，对杂质进行分析发现为双取代杂质产物。为了解决该问题，考虑先在硫脲的硫上上丙基进行保护，反应步骤如下：

得到的丙烷基硫脲再与2-氨基丙二酸二乙酯反应构建杂环，反应步骤如下：

经过实验验证，上述反应无法实现。