[发明专利]一种减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺

说明书

本发明公开了一种减肥药盐酸绿卡色林中间体（化合物V）的合成工艺，其特征是：以对氯苯乙胺为原料，用乙酸酐经酰化保护氨基，再经烯丙基取代、傅克烷基化、盐酸脱保护得到盐酸绿卡色林消旋体。本发明合成制备简单，收率高，是一种适宜工业化大生产的盐酸绿卡色林中间体合成工艺。

技术领域

本发明涉及一种新的减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，属于药物合成技术领域。

背景技术

肥胖病是人体进食的热量多于消耗的热量，多余的热量以脂肪形式存储于体内，当体内脂肪累积过多或异常分布，超过标准休重20%的一种多因素慢性代谢疾病。大量相关证据表明，当机体以脂肪形式存储过多能量时即超过正常生理需要就会对寿命和健康产生不良影响。随着年龄的增长，体脂相应增加，会增加患有心血管疾病的危险，影响内分泌和消化系统，增加癌症发生的慨率。

世界卫生组织在1997年将肥胖列为一疾病，为世界四大医学社会问题之一。从上世纪80年代开始，随着经济和科技的飞速发展人们的物质生活水平的改善和饮食结构的不合理，肥胖病像流行病一样传开并且有继续扩大的趋势。我国的肥胖病的发病率也在逐年提高，特别是青少年群体。因此，对治疗肥胖药物的研究越来越受到人们重视。

最新的一项大型III期临床试验结果显示，盐酸绿卡色林具有减肥作用，而对心脏瓣膜和肺动脉没有任何影响；相反与别的减肥药不同，绿卡色林在减肥同时，还能改善心率、血压以且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。盐酸绿卡色林减肥的优势井不在疗效，而是在于其安全性明显比现有药物好， 此外对于II型糖尿病且有心血管风险因素人群也具有明确的益处，2012年被美国食品与药管局(FDA )批准上市，因此开发盐酸绿卡色林具有很好的市场前景。

盐酸绿卡色林英文名为Lorcaserin hydrochloride，CAS号：846589-

98-8，中文别名：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，英文别名：(R)-8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-

benzazepine hydrochloride，分子式：C₁₁H₁₄NCl•HCl，分子结构式如下所示：

盐酸绿卡色林消旋体 (V) 及其游离碱---绿卡色林消旋体（VI）是合成盐酸绿卡色林（I）的关键中间体，据文献报道，主要形成了以下几条路线：

路线一：CN101123955报道的合成方法以对氯苯乙胺为原料，通过三氟乙酸酐酰化保护氨基、碘代、烯丙基化、Heck反应、加氢还原、氢氧化钠水解等六步反应制得绿卡色林消旋体。此路线为典型的实验室或小试合成方法，存在工艺路线长、原子利用率低、总收率低等缺点。另外，反应中用到价格昂贵的三氟醋酸酐、碘化试剂和钯金属试剂，生产成本高。

路线二：CN105367497、CN106496122 报道了以对氯苯乙胺为原料，通过Boc酸酐酰化保护氨基、烯丙基化、脱保护、傅克反应（关环）等四步反应制得绿卡色林消旋体（VI）。此路线虽短，但所使用的Boc酸酐价格也较为昂贵，且脱Boc 保护基需要用到HCl饱和的乙酸乙酯溶液，产生大量的废气和废酸不利于设备维护。

路线三:US20090143576报道了以对氯苯乙醇为起始原料，经溴化、胺化、氯化、傅克反应（关环）得到消旋绿卡色林(VI)。此路线虽然只有四步反应，并且起始原料价格便宜，但所用到溴化试剂三溴化磷、氯化亚砜等试剂为腐蚀性危化品，分子量大，相对用量大，成本高，且会产生较多的废气和废酸，工业污染大；同时在进行取代时，易发生二次取代副反应，总收率偏低。