[发明专利]一种制备2-丁酮酸钠盐的工艺方法

说明书

本发明公开了一种制备2‑丁酮酸钠盐的工艺方法，包括以下步骤：S1：以甲基丙二酸二乙酯或甲基丙二酸二甲酯为原料，与草酸二乙酯或草酸二甲酯在适量碱性化合物催化下反应得到1‑羰基丙烷‑1,2,2‑三羧酸酯中间体；S2：将所述S1中得到的1‑羰基丙烷‑1,2,2‑三羧酸酯中间体与水在适量酸性化合物催化下反应得到2‑丁酮酸；S3：将步骤S2中得到的2‑丁酮酸与碱性化合物反应得到2‑丁酮酸钠盐。其路线设计合理，安全可靠，成本较低，能够量化生产。

技术领域

本发明涉及了诊断试剂—2-丁酮酸钠盐的制备领域，具体的是一种制备2-丁酮酸钠盐的工艺方法。

背景技术

2-丁酮酸钠盐是一种重要的诊断试剂，是用于检测α-羟丁酸脱氢酶的底物，也可用于合成抗病毒剂6-氮杂嘧啶-2′-脱氧-4′-硫代核苷。2-丁酮酸钠盐所配置的试剂盒对α-羟丁酸脱氢酶的检测结果，在临床上被用作肝硬化、白血病等多种疾病的诊断依据。

2-丁酮酸钠盐目前已经报道的合成路线已经有多条，但其中能进行十克级放大只有一条，就是专利CN103073411A所报道的如下合成路线：

该路线采用的是草酸二甲酯作为起始原料，与乙基溴化镁格氏试剂在零下78度反应制得丁酮酸甲酯，再经酸性水解和碱化成盐得到2-丁酮酸钠盐。

但是该方法也存在两个比较严重的问题，第一是反应条件非常苛刻，必须零下78度，第二是格氏试剂价格比较昂贵，并且反应活性非常高，危险性比较大。这两个问题也使得该产品进行进一步的公斤级和十公斤放大会比较困难。

为了解决2-丁酮酸钠盐现有工艺路线反应条件苛刻，合成成本较高，反应危险性大的问题，寻找一种路线设计合理，成本可控，安全可靠的2-丁酮酸钠盐合成方法具有非常重要的意义。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例1的核磁谱图；

图2是本发明实施例2的核磁谱图。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种制备2-丁酮酸钠盐的工艺方法，其路线设计合理，安全可靠，成本较低，能够量化生产。

为实现上述目的，本申请实施例公开了一种制备2-丁酮酸钠盐的工艺方法，包括：

S1：以甲基丙二酸二乙酯或甲基丙二酸二甲酯为原料，与草酸二乙酯或草酸二甲酯在适量碱性化合物催化下反应得到1-羰基丙烷-1,2,2-三羧酸酯中间体；

S2：将所述S1中得到的1-羰基丙烷-1,2,2-三羧酸酯中间体与水在适量酸性化合物催化下反应得到2-丁酮酸；

S3：将步骤S2中得到的2-丁酮酸与碱性化合物反应得到2-丁酮酸钠盐。

优选的，所述S1中的碱性化合物为以下物质中的一种或多种：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、正丁基锂。

优选的，所述S1中甲基丙二酸二乙酯或甲基丙二酸二甲酯与草酸二乙酯或草酸二甲酯在碱性化合物的催化下的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为以下物质中的一种或者多种：甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMF、DMSO。

优选的，所述S1中草酸二乙酯或草酸二甲酯的用量为0.5-5当量；所述碱性化合物的用量为0.01-10当量；所述S1反应的温度为-20～200℃。