[发明专利]血红素衍生物及其制法和用途

说明书

本发明提供了一种血红素衍生物及其制法和用途。具体地，本发明提供了如式I所示的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。本发明的血红素衍生物具有优异的过氧化酶活性，因此，能够用于清除自由基并用于治疗或预防与自由基相关的疾病。Z1‑Z2 (I)。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及血红素衍生物及其制法和用途。

背景技术

过氧化物酶(Peroxidase)广泛存在于动物、植物及需氧微生物中，可催化过氧化氢，氧化酚类和胺类化合物和烃类氧化产物，具有消除过氧化氢和酚类、胺类、醛类、苯类毒性的双重作用。

过氧化物酶对多种由于自由基损伤而引起的疾病的预防和治疗有重要意义。尽管天然过氧化物酶是有效的抗氧化药物，但天然过氧化物酶存在着来源有限、提纯困难、稳定性差、分子量大、体内半衰期短的缺点，因而人们尝试用模拟酶的方法来制备具有药用价值的过氧化物酶的模拟物。

由细胞色素C(Cyt C)水解来的八肽(MP-8)、九肽(MP-9)、十一肽(MP-11)，均含有共价结合的血红素，并在肽段中含有一个组氨酸残基，人们发现它们是一类很好的过氧化物酶模拟物，具有较好的抗氧化活性。人们将它们作为过氧化物酶的模拟物，作了大量的研究，表明它们对多种与自由基损伤有关的疾病有明显的预防和治疗效果。由于MP-8、MP-9和MP-11上的血红素分子与短肽通过硫醚键连接，在体外不易用化学方法合成，一般通过细胞色素C体外酶解及进一步纯化而得到，提纯步骤多，纯度低，而且在体外易降解，限制了它们的药用价值。

综上所述，本领域迫切需要开发一类新的易于人工合成且在体外稳定的过氧化物酶模拟物。

发明内容

本发明的目的就是提供一类新的易于人工合成易于人工合成且在体外稳定的过氧化物酶模拟物。

在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，

Z1-Z2 (I)

式中，

Z1为取代或未取代的卟啉环，其中所述卟啉环与金属M形成平面配位结构；

Z2为第一配位结构，其中，所述第一配位结构与金属M进一步形成立体配位结构；

“-”为化学键。

在另一优选例中，所述的第一配位结构具有一个咪唑基，所述咪唑基与金属M形成立体配位结构。

在另一优选例中，所述的咪唑基为4-咪唑基，更佳地为

在另一优选例中，所述血红素衍生物如式Ia所示

式中，

M为配位金属，并且M代表选自元素周期表中第八族、第一副族、第二副族和第七副族中的金属元素(较佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、钴、镍和锌；更佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、锌)；更佳地，M为2价或3价金属；

X选自下组：-C(R’)₂-、-N(R’)-、-O-、-S-；

Y各自独立地选自下组：-C(R’)₂-、-N(R’)-、-C(O)-、-O-、-S-；

n＝0、1或2；

附加条件是：-X-(Y)_n-是化学稳定结构的；