[发明专利]一种载罗氟司特药物的PLGA生物降解缓释制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种罗氟司特缓释制剂的制备方法，采用乳化溶剂挥发法，以生物可降解的PLGA为载体，将罗氟司特制成缓释亚微球，包括以下步骤：⑴将药物罗氟司特与PLGA溶于二氯甲烷，使其完全溶解；⑵向罗氟司特和PLGA混合液中加入PVA水溶液，超声；⑶将超声后的混合溶液加入大量PVA水溶液中，搅拌使有机溶剂挥发，离心冷冻干燥后得负载罗氟司特PLGA生物降解缓释亚微球。该制备工艺稳定、可行，微球形态园整，表面光滑，粒径分布均一，平均粒径在300nm～500nm左右，包封率为70％～80％，其体外释药突释小，体外缓释时间达到一周。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种罗氟司特缓释制剂的制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)现成为全球死亡率和发病率的一个重要原因。预计到2020年，COPD死亡率将排名第三，疾病负担方面排名第五。在中国，以COPD为主要组成的呼吸系统疾病每年造成100万人农村人口和500万城市人口死亡。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)预计到2020年，COPD将在中国疾病负担中排名第一，且已经成为了中国一个重要公共卫生问题。

作为一种选择性的磷酸二酯酶4(PDE-Ⅳ)抑制剂，罗氟司特通过选择性抑制PDE-Ⅳ，阻断胞内cAMP信号传导，进而抑制重症COPD患者炎症对肺组织造成的损伤。罗氟司特是有德国安达(Altana)公司在1993年首次研发成功，现在属于瑞士奈科明制药公司(NycomedPharma Gmbh)。2010年7月6日欧盟批准上市，2011年3月1日美国食品药品已有管理局批准上市，2017年全球销量达到2.38亿美金。罗氟司特上市仅两年，英国国家卫生与临床优化研究院 (NICE)推荐重症COPD患者治疗使用。《2015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南》将其纳入COPD重度和极重度患者的稳定期治疗药物。目前临床上应用的是罗氟司特片剂，是针对重度及极重度COPD的首个药物。与其他药物联用后，罗氟司特能够减少病情恶化及症状，是针对COPD患者的第一个靶向药物。目前有多个专利保护了罗氟司特及其复合物的片剂和制备方法 (CN107468660A，CN104107173B，CN102871976A，CN106667935A， CN103127011B等)，其中包括一种含有罗氟司特的口腔崩解剂 (CN103330689A)。弘泰药物研发有限公司保护了一项将罗氟司特纳米粒用于制备颗粒剂、胶囊剂或片剂的专利(CN106389387A)。专利“一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法(CN104800214A)”公开了罗氟司特和沙丁胺醇复方吸入剂的处方和制备工艺，其采用软磷脂增加生物利用度，加入薄荷冰获得清凉感提高患者的依从性。潍坊中狮制药有限公司保护了一种吸入用罗氟司特混悬液及其制备方法(CN108283629A)。一种罗氟司特吸入粉雾剂专利 (CN104800192A)也已于2015年公开，该粉雾剂除罗氟司特外还添加了稀释剂、表面活性剂、助流剂。而云南龙海天然植物药业有限公司保护了一种添加药物辅料的罗氟司特干粉吸入剂(CN103536582A)，采用口腔给药或鼻腔给药的形式。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)具有良好的生物相容性和降解性，并成为研究最为广泛的制备缓释微球的载体之一。而且普瑞林、亮丙瑞林和利培酮微球等药物上市为PLGA缓释微球的应用打下了良好的基础。国家食品药品监督管理局只批准了少量注射缓释微球仿制品种(例如亮丙瑞林注射缓释微球)。而PLGA微球结构完整性好、稳定性好、载药量高、药物释放时间长达1周到1年，达到理想的缓释效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种罗氟司特-PLGA生物可降解缓释制剂及其制备方法，提供的制剂亚微球适合吸收且缓释效果好。

技术方案：本发明所述的一种罗氟司特-PLGA生物可降解缓释制剂的制备方法包括以下步骤：

⑴将药物罗氟司特与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于二氯甲烷，使其完全溶解；