[发明专利]同时含有胰岛素和地塞米松磷酸钠的稳定的药物组合物

说明书

本发明提供了一种同时含有胰岛素和地塞米松磷酸钠的稳定的药物组合物，涉及一种药物组合物，该药物组合物包括胰岛素、地塞米松磷酸钠、锌、酚类、表面活性剂、等渗剂和缓冲液，通过上述原料的合理配比制备出的该药物组合物能够用于制备复方注射液，该复方注射液能够使胰岛素和地塞米松磷酸钠二者在注射液中都具有活性，且能长期保持较高的稳定性。与此同时，本发明还提供了一种同时检测本发明药物组合物中胰岛素和地塞米松磷酸钠的HPLC方法。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种同时含有胰岛素和地塞米松磷酸钠的稳定的药物组合物。

背景技术

I型糖尿病是一类自身免疫疾病，约占所有糖尿病患者的5-10％。患者自身的免疫细胞浸润胰岛，造成产生胰岛素的细胞被破坏。目前，I型糖尿病的治疗以外源性胰岛素替代治疗为主，患者需每日注射胰岛素，此方法不仅每天给患者带来极大不便，而且只能缓解高血糖等临床症状，无法改变自身病理性免疫细胞攻击胰腺的状况，更无法恢复受损胰腺功能，进而不能控制远期并发症。

中国专利CN103372214报道了一种由I型糖尿病蛋白抗原(胰岛素等)和免疫抑制剂(地塞米松等)组成的药物组合物，可以抑制自身免疫细胞对胰腺的杀伤作用，有效治疗或预防I型糖尿病。但该报道只涉及将两种成分混合使用的方式，未提供可将两种成分做成稳定的药物组合物的方法。

蛋白质的不稳定性包括物理和化学两方面，其中，物理不稳定性是由温度、pH等因素引起的蛋白质分子的构象变化，导致蛋白质出现变性、吸附、聚集、沉淀等现象，而化学不稳定性是由于氨基酸残基的修饰或变化，发生水解、氧化、还原、消旋、异构、肽键断裂、二硫键交换等现象。这些不稳定因素都会导致蛋白质的活性降低或丧失。胰岛素由两条肽链通过二硫键连接而成，含有三个天冬酰胺和三个谷氨酰胺残基，在溶液中很容易水解变性，或发生聚集和解聚现象。胰岛素属于生物制品，也称作大分子药物，目前已上市的包含胰岛素或胰岛素类似物的复方注射液，所含的其他活性药物成分通常也是大分子药物，因为同为蛋白质(或多肽)的药物成分在不稳定性上的表现通常也有相似之处，开发复方制剂时可以更好地控制多个成分的稳定性。例如，诺和诺德公司的Xultophy 100/3.6(胰岛素/利拉鲁肽复方预充注射笔)即为同时含有德谷胰岛素和大分子多肽药物利拉鲁肽的复方注射液。地塞米松磷酸钠则是化学合成药物，也称作小分子药物。由于药物性质上的差异，目前尚无成功的同时含有大分子和小分子药物且能保持所有活性成分稳定的复方注射液。地塞米松磷酸钠是一种肾上腺皮质激素，广泛应用于治疗自身免疫性疾病，由于属于小分子药物，不会出现蛋白质变性沉淀一类的物理不稳定性，但仍存在化学不稳定性。在水溶液中，地塞米松磷酸钠容易水解生成几乎不溶于水的地塞米松，地塞米松易被氧化，不稳定的注射液产品会出现白点、沉淀、变色等现象。因此在地塞米松磷酸钠注射液中通常会加入具有还原性的辅料，并且通过调节pH来抑制其水解。此外，在灌装注射液时需要通过充填氮气等方式除掉氧气，进一步抑制氧化和水解。

目前为止，尚无在同一制剂中同时含有胰岛素和地塞米松磷酸钠两种成分的药物组合物的报道。在将二者联合使用的临床研究中，使用的方式大多为将两种药物分别注射。在临床前研究中，有研究者将两种药物注射液混合后立即使用，但并未对混合制剂中药物的活性和稳定性进行考察。已上市的胰岛素注射液所使用的辅料，大都不在各国地塞米松磷酸钠注射液处方内；同样，虽然地塞米松磷酸钠注射液常用辅料中的一部分，如丙二醇，是大分子药物注射液会使用的非活性成分，但均不是常见的胰岛素注射液中的组成部分，尚未知晓其是否对胰岛素的稳定性有影响。

针对现有技术等问题，应寻找一种同时含有胰岛素和地塞米松磷酸钠的稳定的药物组合物，使得该药物组合物能够用于制备复方注射液，该复方注射液能够使胰岛素和地塞米松磷酸钠二者在注射液中都具有活性，且能长期保持较高的稳定性。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种同时含有胰岛素和地塞米松磷酸钠的稳定的药物组合物，该药物组合物能够用于制备复方注射液，该复方注射液能够使胰岛素和地塞米松磷酸钠二者在注射液中都具有活性，且能长期保持较高的稳定性。