[发明专利]黄芩苷衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体说涉及黄芩苷衍生物及其制备方法和应用。该黄芩苷衍生物的分子式为：Csubgt;31/subgt;Hsubgt;29/subgt;NOsubgt;12/subgt;，其针对肺癌、肝癌、乳腺癌的抗肿瘤活性均比黄芩苷有显著提高，该两种黄芩苷衍生物的制备以及纯化路线符合绿色化学特点，无污染，衍生物产率高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体说涉及黄芩苷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

中药黄芩为唇形科草本植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根，性寒，味苦，归肺、胆、胃、大肠等，是一味常用的传统中药，最早记载于《神农本草经》，并将其归为上品类植物药，具有清上焦湿热，凉血安胎，解毒等功效。中医临床常用于温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。

黄芩苷(BA)作为黄芩中含量最高的主要有效成分，具有广泛的生物活性，如抑菌抗炎、清热解毒、螫合金属离子、镇静、降压、神经保护作用、抗变态反应、清除超氧阴离子自由基等药理作用，而且还具有很好的抗肿瘤作用。大量的研究表明黄芩苷口服给药后被肠道菌丛水解作用生成苷元黄芩素，从而被吸收；但大鼠口服给予黄芩素后，血中几乎检测不到黄芩素的原形，而迅速出现黄芩素7位羟基葡萄糖醛酸结合物-黄芩苷。由此可见黄芩苷在体内存在着广泛的生物转化。但是黄芩苷酯水分配系数低，机体不容易吸收，在体内容易被酶代谢，抗肿瘤活性较低是制约其作为新型抗肿瘤药物应用的主要因素，为了进一步提高黄芩苷的药理活性，通过绿色化学所合成黄芩苷的新型衍生物具有非常重要的临床意义和科学价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种针对肺癌、肝癌、乳腺癌的抗肿瘤活性优于黄芩苷的黄芩苷衍生物。

本发明的另一个目的是提供该黄芩苷衍生物的制备方法和应用。

本发明所述黄芩苷衍生物BAD，分子式为：C₃₁H₂₉NO₁₂，结构式为：

本发明所述黄芩苷衍生物BAD的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、按黄芩苷︰1-羟基苯并三氮唑︰1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐︰D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐＝0.2～0.8︰0.3～0.9︰0.6～1.2︰1.2～1.8的摩尔比秤取该四种物质，将黄芩苷、1-羟基苯并三氮唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐放入容器中，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，得浓度为0.2～3mmol/ml的溶液，将该溶液在20～30℃下搅拌4～8h得溶液M。

步骤二、将D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐用N,N-二甲基甲酰胺溶解，得浓度为0.6～1.8mmol/ml的溶液N，用三乙胺调节溶液N的PH值至6.5～7.5，将溶液N加入溶液M中，并在8～12分钟内升温至45～55℃进行合成反应，自加入溶液N时开始计时，合成反应进行至45～53小时时终止合成反应，得反应液G。

步骤三、向反应液G中加入二氯甲烷，反应液G与二氯甲烷的体积比为1︰4～6，然后加入PH＝2.5～3.5的盐酸溶液洗2～3次，再加入pH＝7.8～8.8的碳酸氢钠溶液洗2～3次，最后用pH＝2.5～3.5的盐酸溶液还原，取二氯甲烷层和水层中间的黄色沉淀，离心水洗，过滤，25～35℃干燥得黄芩苷衍生物BAD粗品。

步骤四、将黄芩苷衍生物BAD粗品用N,N-二甲基甲酰胺溶解，采用薄层分离技术分离提纯，用乙醇洗脱，离心，上清液旋转蒸发挥干，得黄芩苷衍生物BAD纯品，纯度大于95％。

本发明所述的黄芩苷衍生物BAD在制备治疗肺癌、肝癌、乳腺癌药物中的应用。

本发明所述黄芩苷衍生物BAL，分子式为：C₃₁H₂₉NO₁₂，结构式为：