[发明专利]P2X3抑制剂和P2X4抑制剂的药物组合及其应用

说明书

本发明公开了一种P2X3抑制剂和P2X4抑制剂的药物组合及其应用。所述药物组合包含：P2X3抑制剂和P2X4抑制剂，所述P2X3抑制剂与所述P2X4抑制剂的重量比为1：(0.5～200)。在预防和/或治疗呼吸或疼痛相关的疾病方面，特别是治疗咳嗽尤其是慢性咳嗽时，P2X3抑制剂和P2X4抑制剂发挥协同作用，联合使用P2X3抑制剂和P2X4抑制剂相比单用P2X3抑制剂或P2X4抑制剂疗效更佳。

技术领域

本发明涉及一种P2X3抑制剂和P2X4抑制剂的药物组合及其应用。

背景技术

P2X受体是由胞外三磷酸腺苷(ATP)门控的非选择性阳离子通道，普遍存在于高等生物的兴奋性与和非兴奋性细胞中。近年来，P2X受体作为新的药物靶标而备受关注，目前已有多个针对该受体的小分子药物进入到临床试验阶段。其中，P2X受体各亚型高度特异的药物分子的发现是该领域研究的热点和难点问题之一。迄今为止，多种P2X受体已被发现，包括六种同源性受体(P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X7)和三种异源性受体(P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5)。

其中P2X3是一种在感觉传入神经元上表达的受体蛋白。它参与慢性炎症和神经性疼痛反应以及控制膀胱容量反射的传入通路。P2X3抑制剂可有效治疗尿失禁和其他涉及尿储存和排尿的疾病(如膀胱过度活跃)，还可能在慢性炎症和神经痛的治疗有效。

而P2X4受体在中枢神经系统等中被广泛发现，研究人员验证了神经病理性疼痛中的P2X4受体的关系后，认为P2X4抑制剂，作为在伤害感受性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的预防剂或治疗剂具有潜力。以外，P2X4可被视为炎性疾病(诸如呼吸疾病，(例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病)、肺疾病(包括纤维化)、癌症和动脉粥样硬化的极其重要的介体。

咳嗽是机体的防御性神经反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。按咳嗽时间大于8周的为慢性咳嗽。在国内专科门诊中，慢性咳嗽患者约占三分之一以上，以30-40年龄段最多，男女比例接近。慢性咳嗽和空气污染密切相关。慢性咳嗽可引起心血管、消化、神经、泌尿、肌肉、骨骼等多个系统的并发症，如尿失禁、昏厥、失眠、焦虑等。病因明确的患者经过病因治疗均能得到有效缓解。但是，有一部分患者经过全面检查后仍未能明确病因，既往称为慢性特发性咳嗽或不明原因慢性咳嗽，这类患者是目前慢性咳嗽治疗的难点。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，尤其是慢性咳嗽治疗难的缺陷，本发明提供了一种P2X3抑制剂和P2X4抑制剂的药物组合及其应用，该药物组合可以有效治疗呼吸相关的疾病(慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛、急性咳嗽、慢性咳嗽)的药物组合物。本发明人发现，尤其是在治疗慢性咳嗽时，联合使用P2X3抑制剂和P2X4抑制剂相比单用P2X3抑制剂或P2X4抑制剂疗效更佳。

第一方面，本发明提供了一种药物组合，其包含：

P2X3抑制剂和P2X4抑制剂，所述P2X3抑制剂与所述P2X4抑制剂的重量比为1：(0.5～200)。

本发明中，所述P2X3抑制剂可为本领域常规的P2X3抑制剂，较佳地，所述P2X3抑制剂为如式I所示的苯甲酰胺类化合物及其前体、活性代谢产物、药学上可接受的盐、酯类和溶剂合物中的至少一种，

其中，

A为被1～2个R^A取代的6元杂芳基，所述6元杂芳基中杂原子为N，所述杂原子的个数为1～2个；所述R^A为被1～5个卤素取代的C₁～C₂烷基；

R¹为甲基或乙基；

R²为未取代的4～6元杂环烷基；所述4～6元杂环烷基中杂原子为O，所述杂原子的个数为1～2个。