[发明专利]一种制备他达拉非I型晶体的方法

说明书

本发明公开一种制备他达拉非I型晶型的方法，包括将他达拉非粗品加入四氢呋喃‑丙酮混合溶剂中，再加入混合溶剂体积1‑6%的水，加热回流至溶液澄清，降温析晶，过滤分离沉淀物即得I型晶体，他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:(4‑8)，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的体积比为1:(1‑2)。本发明的方法可将他达拉非的溶剂用量降低至4倍质量体积比，并且获得较高的收率。

技术领域

本发明属于药物制造领域，具体涉及一种制备他达拉非I型晶体的方法。

背景技术

他达拉非，CAS：171596-29-5，(6R-反式)-6-(1，3-苯并二烷-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1，2’：1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，4-二酮，具有如下的结构式，是一种白色晶体粉末。

他达拉非是一种环鸟苷一磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶PDE5的有效选择性抑制剂。抑制PDE5能增加cGMP的量，使得平滑肌放松并增加血液流量。因此当前他达拉非被用于治疗男性勃起功能障碍。

他达拉非

美国专利5,859,006描述了一种他达拉非的合成方法，该方法是用甲胺来进行TDCL(即顺-甲基1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲-哚-3-羧酸酯)的环化并通过快速色谱法来进行纯化，随后在甲醇中结晶，但是溶剂比例高达200倍，不利于车间成本管控。

专利WO2006049986、CN102367253B、CN106674223A也公开了几种制备他达拉非晶型I的方法。这些方法涉及酮类、C3～C7酯、二甲基甲酰胺、DMSO、乙醇、乙腈、卤代烃、二甲基乙酰胺、二氧六环、乙酸、甲醇等一种或几种溶剂。但是用量最少的溶剂也在他达拉非粗品9倍质量体积比以上，而且这种较节约溶剂的方式需要用到对设备腐蚀严重且残留不易去除的试剂——乙酸，影响产品质量、缩短设备使用寿命，溶剂回收套用成本高，环保压力大。专利CN107880044A提供了一种能够直接制得d(0.9)小于10um的微粉型他达拉非晶体，但是其溶剂用量大约在9倍质量体积比以上，而且含有近四分之一体积的二甲基亚砜，二甲基亚砜的沸点为189℃，作为药品残留溶剂极难除去，因此，在具有一定优势的同时引入另一个难以解决的问题。

可见，目前仍然急需一种更好的制备他达拉非I型晶体的方法。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种具有节约溶剂和高收率优点的制备他达拉非I型晶体的方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括：将他达拉非粗品加入四氢呋喃-丙酮混合溶剂中，再加入混合溶剂体积1-6％的水，加热回流至溶液澄清，降温析晶，过滤分离沉淀物即得I型晶体，他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g：mL)为1∶(4-8)，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的体积比为1∶(1-2)。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，所述他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g：mL)为1∶(4-6)，水的用量为混合溶剂体积的1.5-5％。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出20％-50％。根据本发明的一些实施例，上述方法中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出40-50％。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，真空蒸发后以6-10℃/h的速度降温至30-40℃养晶0.5-2h，再以6-10℃/h的速度降温至-20-0℃，继续养晶1-4h，过滤分离沉淀物。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，还包括在四氢呋喃-丙酮混合溶剂中加入乙基纤维素，乙基纤维素用量为他达拉非重量2-8％。