[发明专利]一种卤甲烷甲基化制备3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的方法

说明书

本发明提供一种卤甲烷甲基化获得的3‑(2，2，2‑三甲基肼)丙酸甲酯卤盐制备3‑(2，2，2‑三甲基肼)丙酸盐二水合物新方法，本发明主要优势在于使用最常规的工艺获得高纯度的目标成品，避免大孔树脂或电透析等分离纯化过程，提高了产率、减少了环境污染、容易实现商业大规模生产、降低成本、设备简单易操作等优点。

技术领域

本发明涉及医药领域活性化合物3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物，具体说是一种合成“米屈肼”药物原料的合成路线和化合物分离的技术。

背景技术

国际非专利名称为米屈肼的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物由于其心脏保护作用而著名。

目前有多钟制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。

最早制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物方法公开于WO 80/01068A(INSTORGANICHESKOGO SINTEZA)1980.05.29中。在该方法中首先用甲基卤或硫酸二甲酯处理3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯生成合适的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐通过使用离子交换树脂柱(Amberlite IRA-400、OH型柱)转化为3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐后通过洗涤蒸馏浓缩、乙醇重结晶等工艺获得二水化合物内盐。这种方法的缺点是非常低的生产率使工艺极其复杂，需要更多大型的生产设备，占用大量空间，树脂再生需要大量溶剂、酸和碱以及去离子水。此外，离子交换树脂Amberlite IRA-400导致产品不稳定而逐渐降解，产生低聚物污染最终产品，通过此方法得到的含有分解残留物的米屈肼产品不能用于制备注射溶液使用，因为杀菌膜通透性被破坏。SU978808(INST ORGANICHESKOGO SINTEZA)1982.12.07中所述的方法是3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐使用过量的标准碱性水解的方法，该方法也没有得到理想的原料药产品，由于3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物和水解出现的无机盐形成多种复盐，使它的分离纯化没有获得成功。

WO 2008028514专利公开所述3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐是在醇介质中的过量氢氧化钾水解并通入无机酸酐(如二氧化碳，二氧化硫等)，沉淀的无机盐得到分离的方法，此方法的缺点还是没有完全解决从产品中彻底去除无机盐的问题，结果不能令人满意，产品质量达不到药典质量标准要求。[RU 2404159，2010.11.20]公布一种方法也是没有很好的解决纯化分离问题，在实际工业生产当中pH的控制指定范围也是非常困难的。

CN 102036950A(代娜.齐卡内)2011.04.27专利公开所述3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐使用碱性钙盐水解的方法可以避免在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备中使用电透析，按常规除盐方法得到了纯度较高产品，但是制备3-(2，2，2-三甲基肼) 丙酸盐二水合物的硫酸法因为硫酸二甲酯残留等问题临床未通过，欧洲药典目前没有承认该方法。

以上所描述的电渗析离子膜的生产方法在拉脱维亚授权生产米屈肼的GRINDEKS公司只能作为最方便可信的方法使用。

本发明的目的在于找到用卤甲烷甲基化制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物时避免大孔树脂或电透析等分离纯化过程的常规沉淀处理方法。

发明内容

本发明的主要成就是，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯(Cl，Br或I)卤盐在一种碱性溶液中水解经过调制pH，过滤后的混合物用一种碱性无机盐(或两种混合盐)处理时获得含不溶于水沉淀物的混合液，用溶剂提浓并简单过滤的方式使无机盐完全去除，沉淀残留物可定量。本发明主要优势在于由于3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物混合液里沉淀残留物简单过滤的方法得到分离纯化，使用最常规的工艺获得高纯度的目标产品，避免大孔树脂或电透析等分离纯化过程，提高了产率、减少了环境污染、容易实现商业大规模生产、降低成本、设备简单易操作等优点。