[发明专利]一种类固醇衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种类固醇衍生物，以及该类固醇衍生物的制备方法。本发明通过在苯丁酸氮芥基础上将其分子结构进行改进，将苯丁酸氮芥核心结构的优越抗癌疗效与具有较好生理活性作用的类固醇母核的支链结构相结合，形成独特的新型靶向的抗白血病药物，结构新颖；其在制备治疗抗肿瘤药物时，合成工艺与制剂工艺得到了优化，减少了溶剂用量，保护环境；制成的药物减少了临床的不安全隐患。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说涉及一种类固醇衍生物及其制备方法。

背景技术

淋巴细胞性白血病分为慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病。慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是一种B淋巴细胞的克隆性恶性疾病。急性淋巴细胞性白血病(ALL)是一种进行性恶性疾病，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。进入21世纪以来，由于现代工业化的快速进程，环境污染等诸多因素导致白血病尤其是淋巴细胞性白血病发病率呈逐年上升的趋势，使我们意识到研发出一种能够用于防治淋巴细胞性白血病的药物显得非常迫切。

类固醇化合物是一类具有显著生理活性、并广泛存在于生物体组织内的一类重要物质，它们在动植物生命过程中发挥着重要作用。随着人类对类固醇化合物研究的不断深入和发展，类固醇化合物的各种新功能正在被人们所认识。研究发现，具有不同结构特征的类固醇化合物会显示出不同的生物活性。

氮芥类化合物具有确切的抗癌活性，是使用较早而又重要的一类抗肿瘤药，在肿瘤的治疗中占有重要的地位。氮芥类化合物作为重要的一类抗肿瘤药物，已有多种用于临床。氮芥类抗肿瘤药物是β-氯乙胺类化合物的总称，包括β-氯乙胺类和双β-氯乙胺类等。纵观其结构，氮芥类抗肿瘤化合物一般分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功基，载体部分可以用于改善该类药物在体内的吸收、分布药物动力学性质，从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。

苯丁酸氮芥毒性相对较小，是最早作为氮芥类的抗体导向酶前药疗法药物之一，而且近几年有报道苯丁酸氮芥衍生物活性较好。其结构如下：

如何在苯丁酸氮芥基础上将其分子结构进行改进，将苯丁酸氮芥核心结构的优越抗癌疗效与具有较好生理活性作用的类固醇母核的支链结构相结合，作为很有潜力的抗肿瘤药物的前景十分值得关注。

发明内容

本发明的目的在于提供一种类固醇衍生物以及它们的制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：

一种类固醇衍生物，具有通式(I)所述结构：

其中R1为：

R2为：

R3为：或卤素原子；

X为：O、S或NH。

本发明还提供一种制备上述类固醇衍生物化合物(I)的方法，包括以下

步骤：

(1)将醋酸去氢表雄酮、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、三氟甲磺酸酐溶于有机溶剂中，搅拌反应，过滤，分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤、干燥、浓缩经过柱得到化合物1；

(2)将化合物2、4-羧基苯硼酸溶于溶剂中，在N₂保护下加入双三苯基磷二氯化钯，升温反应过夜，然后冷却，过滤，得到化合物2；

(3)将化合物2溶于有机溶剂中，向其中加入氢氧化锂水溶液，升温反应，然后冷却，调节pH，旋蒸出溶剂，过滤，得到化合物3；