[发明专利]一种恩替卡韦中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种恩替卡韦中间体的制备方法，具体在嘌呤碱基化合物(NT01)与氧杂二环化合物(NT02)反应时，用氢氧化锂替代氢化锂，并采用溶解法除去主要杂质，再重结晶进行目标化合物的纯化，本发明提供的方法操作安全性高，后来方法简单，产品质量和收率显著提供，非常适合工业化生产应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。

背景技术

恩替卡韦，结构式如下式I，化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公司百时美施贵宝获得FDA批准上市，用于慢性乙肝的治疗，2006年在中国上市。目前，其是治疗乙肝最重要的药物之一。

恩替卡韦结构中含有一个五元碳环和一个碱基鸟嘌呤，五元环含有三个手性中心和一个环外双键，化学结构比较复杂，合成过程中容易产生手性异构体。

化合物NT03是合成恩替卡韦的重要中间体，CN1061972C公开了一种将化合物NT01和NT02在氢化锂存在条件下反应，制备化合物NT03，反应结束后通过Merck硅胶柱进行层析，然后用梯度洗脱，得到纯化的产品，再将该物质在Silic AR CC-7柱上进行层析，梯度洗脱，最后得到纯化的化合物NT03，该方法存纯化方法复杂，反应条件苛刻，反应选择性差。

因此，本领域仍需要对该反应进行优化，期望得到更适合工业化生产的化合物NT03的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种制备化合物NT03的新的工艺方法，包括，使化合物NT01与化合物NT02在碱性条件下反应，其中，反应体系中加入LiOH：

优选的，化合物NT01与LiOH的摩尔比为2:2～1，更优选2:1.5～1.7。

上述方法中，反应完毕，减压蒸馏脱除DMF后，向残留物中加入乙酸乙酯，搅拌，然后过滤除去固体，得到滤液。

上述方法中，进一步的，还包括，将得到的滤液浓缩，向残余物中加入乙腈重结晶，得到精制的化合物NT03；优选的，所述重结晶是指向剩余物中加入乙腈后升温至55℃～65℃，然后降温至-5-10℃，析出固体，过滤，得到精制的化合物NT03。

在本发明的一个优选实施方式中，提供了一种化合物NT03的制备方法，包括以下步骤：

(1)向反应瓶中加入化合物NT01的DMF溶液和LiOH，然后搅拌5～10min，升温至50～65℃搅拌1～2h，然后滴加入化合物NT02，并升温至120℃～125℃，反应完毕；

(2)反应完毕后，将反应体系降至室温，滴加入醋酸，搅拌，然后减压蒸馏脱除DMF，向残留物中加入乙酸乙酯，搅拌，然后过滤除去固体，保留滤液；

(3)滤液用氯化钠洗涤，然后浓缩乙酸乙酯溶液，向残留物中加入乙腈升温至55℃～65℃重结晶，然后降温至-5-10℃过滤得到得到精制的化合物NT03。

进一步的，优选，上述方法中，化合物NT01与化合物NT02在LiOH条件下反应，制备得到的化合物NT03中，其异构体NT04含量不超过25％，

上述方法中，化合物NT01与化合物NT02的投料摩尔比优选2:1～2，更优选2:1。