[发明专利]一种修饰的铂类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种修饰的铂类化合物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物技术领域。将二价铂类化合物氧化为四价铂类化合物；将1‑(2,4‑二氯苄基)‑1H吲唑‑3‑碳酰肼和4‑甲酰苯甲酸发生缩合反应得到羧基修饰的1‑(2,4‑二氯苄基)‑1H吲唑‑3‑碳酰肼；向四价铂类化合物中加入羧基修饰的1‑(2,4‑二氯苄基)‑1H吲唑‑3‑碳酰肼，获得中间产物；将中间产物与异氰酸酯进行反应得到1‑(2,4‑二氯苄基)‑1H吲唑‑3‑碳酰肼修饰的铂类化合物。本发明中所述化合物具有较好的自组装性能，可极大地降低载体的使用量，提高药物的包封率和载药量，制备简单，可控性高、稳定性好。同时，该化合物及纳米粒子展示出显著增强的抗肿瘤效果，其中在耐药细胞中，其杀伤指数最高可增强266.4倍，可以大幅减轻铂类药物的耐药问题。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物技术领域，更具体地，涉及一种修饰的铂类化合物及其制备方法与应用，尤其涉及一种1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼修饰的铂类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

铂类抗肿瘤药物包括顺铂、卡铂、庚铂、洛铂、依铂、乐铂、奥沙利铂、奈达铂、环硫铂和赛特铂等，其应用十分广泛，可用于睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈部肿瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗。然而随着研究的深入，顺铂的临床应用也逐渐受到了限制，主要面临着以下副作用大和药物耐药等问题。铂类化合物可以通过多种途径引起肾小管的损伤和功能失调。同时铂类化合物容易产生固有耐药和获得性耐药。

纳米药物可以降低体内药物的毒性同时提高治疗效果，但同时大部分纳米药物都存在载药量低(10％)，赋型剂降解和代谢难等缺点。

阿杜丁(adjudin,ADD)是抗肿瘤药物氯尼达明的衍生物。研究表明，ADD还可影响线粒体膜电位，降低胞内ATP的含量，抑制能量依赖型外拍泵对药物的外排，提高胞内药物浓度，对耐药肿瘤有明显的抑制作用。因此，ADD的加入有望显著抑制顺铂的耐药现象，增加顺铂对耐药肿瘤的治疗效果。同时ADD为疏水性药物，其结构中含有丰富的芳香基团，而铂类化合物为亲水性药物，因此阿杜丁修饰的铂类化合物为两亲性药物-药物偶联体，符合自组装纳米药物的基本特征，有望解决传统纳米药物制剂的难题。

发明内容

本发明的目的在于克服目前肿瘤治疗中非靶器官的毒性和药物耐药等问题，以及纳米药物都存在载药量低和赋型剂降解和代谢难的技术问题。本发明提供了一种新型阿杜丁修饰的铂类化合物。本发明中所设计的阿杜丁修饰的铂类化合物能自组装形成纳米粒，利用铂类前药的低毒特性、铂类化合物和ADD的协同杀伤特性、和ADD抑制耐药的特性，结合自组装纳米粒的优点，构建一个载药量高、副作用少、治疗效果强的纳米药物体系，最终减轻铂类化合物的副作用和耐药问题，实现对肿瘤的高效杀伤。

根据本发明的第一方面，提供了一种1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼修饰的铂类化合物，所述化合物具有如式Ⅰ所示的结构通式：

所述式Ⅰ中，为铂类化合物；所述n的取值范围为0≤n≤19，且n为整数。

优选地，所述式Ⅰ中，为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、依铂或吡铂。

按照本发明的另一方面，提供了一种1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼修饰的铂类化合物纳米粒，所述纳米粒由1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼修饰的铂类化合物自组装得到，1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼由于疏水相互作用和π-π堆积作用而聚集在纳米粒的内部，铂类化合物在纳米粒外形成水化层而稳定纳米结构。

按照本发明的另一方面，提供了任一所述的1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼修饰的铂类化合物的制备方法，包括以下步骤：