[发明专利]一种苯磺顺阿曲库铵中间体R,R`-顺酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯磺顺阿曲库铵中间体R,R`‑顺酯的制备方法，本发明所合成的R,R`‑顺酯立体构型与目标产物苯磺顺阿曲库铵一致，主要工艺杂质与降解产物与目标产物苯磺顺阿曲库铵的研究杂质基本一致，建立了完善的质量控制方法，包括对非对映异构体和S‑异构体的控制，后续生产过程中无手性中心形成和手性转化的问题，不需要进行拆分，从源头上控制了成品中异构体的含量，保证了终产品苯磺顺阿曲库铵的手性；且将基毒物料苯磺酸甲酯前移至R,R`‑顺酯的合成中，大大降低目标产品中的残留风险，使得临床使用更加安全可靠。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法。

背景技术

随着苯磺顺阿曲库铵有16个异构体，存在不稳定的酯键和季铵结构，传统工艺复杂，涉及2次柱层析提纯，工序繁琐，条件苛刻，中间体检测可控性差，摩尔收率较低为0.06％；且含有基因毒性的物料苯磺酸甲酯的反应为最后1步，有残留风险，临床用药存在风险。

(1R,2R)-2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代苯基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-铵·苯磺酸盐(以下简称R,R'-顺酯)为可作为苯磺顺阿曲库铵的关键中间体，本品含两个手性中心，分别为C1位的手性碳以及N2位的手性氮，会产生4种异构体。其中C1位的手性碳从合成顺酯的起始原料R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐中带来，N2位的手性氮在进行季铵化反应中生成。本品为10种同分异构体的一种单一构型的异构体，为顺-顺式旋光异构体((1R,1'R,2R,2'R)，后续生产过程中无手性中心形成和手性转化的问题，不需要进行拆分，从源头上控制了目标产物中异构体的含量。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法。

技术方案：一种苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将R-四氢罂粟碱亮氨酸盐用倍量的水溶解后，用3-10倍甲苯萃取，通过碱液调节pH＞7，搅拌分去水层，有机层减压浓干；R-四氢罂粟碱亮氨酸盐

步骤二：加入1-3倍量的溶剂，搅拌溶解后向体系中加入丙烯酸叔丁酯，滴加适量DIC或冰醋酸，将在40-80℃温度下搅拌4-16小时，反应结束蒸去溶剂得油状物；

步骤三：向上步油状物中加入适量乙酸乙酯溶解后待用，称取草酸用5-15倍量丙酮溶解后加入至上述乙酸乙酯体系；体系静置过夜，离心弃去滤液，滤饼20-40℃温度下干燥，得中间体Ⅰ；

步骤四：将R-碱缩合物草酸盐加入10-15倍量的水溶解，用3-10倍甲苯萃取，通过碱液调节pH＞7，搅拌分去水层；

步骤五：有机层50-80℃温度下减压浓缩至干；向体系中加入1-3倍量的苯磺酸甲酯、1-3倍量的乙腈或乙酸乙酯，在20-40℃温度下搅拌8-15小时；反应结束向体系加入10-15倍量的乙醚，析晶后甩滤弃去滤液；

步骤六：向上步滤饼中加入二氯甲烷溶解，搅拌下滴入乙醚，析晶，弃去滤饼；

步骤七：将上步滤液在20-30℃温度下减压浓缩至干，加入二氯甲烷，搅拌下滴入乙酸乙酯，析晶，弃去滤液；

步骤八：将滤饼在20-50℃温度下减压浓缩至干，即得R,R'-顺酯。

作为优化：所述步骤一中，碱液可为氢氧化钠溶液、氨水、碳酸钠溶液。

作为优化：所述步骤二中，溶剂可为DMF、甲苯、DMSO。

作为优化：所述步骤二中，丙烯酸叔丁酯与R-四氢罂粟碱亮氨酸盐的重量比为1-5。

作为优化：所述步骤三中，草酸与油状物的重量比为0.2-1。