[发明专利]一种苯磺顺阿曲库铵中间体R,R`-顺酯的制备方法在审
| 申请号： | 201911324745.2 | 申请日： | 2019-12-20 |
| 公开（公告）号： | CN111072563A | 公开（公告）日： | 2020-04-28 |
| 发明（设计）人： | 周亚兵;丁文明;杜芳;王小镒;赵敏;姜荣荣;陈海波 | 申请（专利权）人： | 上药东英（江苏）药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D217/20 | 分类号： | C07D217/20;C07C303/32;C07C309/29 |
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| 地址： | 226000 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 苯磺顺阿曲库铵 中间体 制备 方法 | ||
1.一种苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：将R-四氢罂粟碱亮氨酸盐用倍量的水溶解后，用3-10倍甲苯萃取，通过碱液调节pH＞7，搅拌分去水层，有机层减压浓干；
步骤二：加入1-3倍量的溶剂，搅拌溶解后向体系中加入丙烯酸叔丁酯，滴加适量DIC或冰醋酸，将在40-80℃温度下搅拌4-16小时，反应结束蒸去溶剂得油状物；
步骤三：向上步油状物中加入适量乙酸乙酯溶解后待用，称取草酸用5-15倍量丙酮溶解后加入至上述乙酸乙酯体系；体系静置过夜，离心弃去滤液，滤饼20-40℃温度下干燥，得中间体Ⅰ；
步骤四：将R-碱缩合物草酸盐加入10-15倍量的水溶解，用3-10倍甲苯萃取，通过碱液调节pH＞7，搅拌分去水层；
步骤五：有机层50-80℃温度下减压浓缩至干；向体系中加入1-3倍量的苯磺酸甲酯、1-3倍量的乙腈或乙酸乙酯，在20-40℃温度下搅拌8-15小时；反应结束向体系加入10-15倍量的乙醚，析晶后甩滤弃去滤液；
步骤六：向上步滤饼中加入二氯甲烷溶解，搅拌下滴入乙醚，析晶，弃去滤饼；
步骤七：将上步滤液在20-30℃温度下减压浓缩至干，加入二氯甲烷，搅拌下滴入乙酸乙酯，析晶，弃去滤液；
步骤八：将滤饼在20-50℃温度下减压浓缩至干，即得R,R'-顺酯。
2.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，碱液可为氢氧化钠溶液、氨水、碳酸钠溶液。
3.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，溶剂可为DMF、甲苯、DMSO。
4.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，丙烯酸叔丁酯与R-四氢罂粟碱亮氨酸盐的重量比为1-5。
5.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：所述步骤三中，草酸与油状物的重量比为0.2-1。
6.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：所述步骤四中，碱液可为氢氧化钠溶液、氨水、碳酸钠溶液。
7.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：所述步骤六中，二氯甲烷与滤饼的重量比是3-8，乙醚与滤饼的重量比为5-10。
8.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵中间体R,R'-顺酯的制备方法，其特征在于：所述步骤七中，二氯甲烷与滤饼的重量比是1-3，乙酸乙酯与滤饼的重量比为2-8。
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