[发明专利]一种氯霉素杂质化合物Ⅰ的制备方法

说明书

本发明公开了一种氯霉素杂质化合物Ⅰ的制备方法，本发明具体包括以下步骤：S1、向反应容器中依次加入精制左旋氨基物和二甲基亚砜，S2、向溶液中分别加入咪唑和三乙胺，S3、当内温达到30‑50℃后，缓慢滴加三乙基氯硅烷，S4、经步骤S3滴加完毕，保温反应1.5h以上，S5、向步骤S4的反应溶液中缓慢滴加氯代乙酰氯，S6、加入浓盐酸调节PH，S7、将溶液过柱纯化，流动相为乙酸乙酯，S8、收集目标产物乙酸乙酯溶液，水浴得淡黄色油状物即为目标产物，本发明涉及生物化工技术领域。该氯霉素杂质的制备方法简单、纯度高，达到了过柱易纯化，提高产品纯度的目的，液相的纯度大于97.0％，收率能够达到46％左右，可以作为制备氯霉素杂质标准品。

技术领域

本发明涉及生物化工技术领域，具体为一种氯霉素杂质化合物Ⅰ的制备方法。

背景技术

在药品生产过程中，中间体杂质的研究是不可或缺且非常重要的一部分，药物中间体杂质残留会对后期药物成品带来潜在性风险。这些杂质的存在不仅影响药物的药效，而且还会产生生产储藏过程中的问题，部分杂质甚至会产生毒副作用。所以，对药物杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。杂质标准品是指用于杂质的鉴别、检查、含量测定的标准物质。所以，在生产和质量控制过程中，制备和研究杂质标准品是非常有必要的工作。

氯霉素是白色或无色的针状或片状结晶，熔点149.7-150.79℃，易溶于甲醇、乙醇、丙醇及乙酸乙酯，微溶于乙醚及氯仿，不溶于石油醚及苯，氯霉素极稳定，其水溶液经5h煮沸也不失效，氯霉素分子中含有对位硝基苯基基团、丙二醇和二氯乙酰胺基，由于氯霉素分子中有2个不对称碳原子，所以气霉素有4个光学异构体，其中只有左旋异构体具有抗菌能力，氯霉素用于治疗由伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、肺炎球菌等引起的感染，世界各国对氯霉素的生产方法进行过大量的研究，归纳起来有：对硝基苯乙酮法、苯乙烯法、肉桂醇法、对硝基肉桂醇法和对硝基苯甲醛法，我国采用对硝基苯乙酮法，该法由乙苯经硝化、氧化、溴化、成盐、水解、乙酰化、加成、还原、分解、分拆以及二氯乙酰化而得氯霉素。

目前在合成氯霉素过程中发现有二氯乙酸甲酯中残留氯乙酸甲酯与精制左旋氨基物反应产生衍生杂质，导致合成的氯霉素纯度低，本发明杂质的制备将精制左旋氨基物上两羟基进行保护，然后与氯代乙酰氯进行反应，之后将保护基脱除后过快速柱，将过柱流动相旋干得淡黄色油状物即为目标产物，制备方法简单，纯度高，可以作为制备氯霉素杂质标准品。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种氯霉素杂质化合物Ⅰ的制备方法，解决了目前不能得到高纯度、高收率氯霉素杂质化合物Ⅰ的标准品的问题。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种氯霉素杂质化合物Ⅰ的制备方法，具体包括以下步骤：

S1、向反应容器中依次加入精制左旋氨基物和二甲基亚砜，搅拌溶清；

S2、经过步骤S1的搅拌溶清后，向溶液中分别加入咪唑和三乙胺，然后升温至30-50℃；

S3、当内温达到30-50℃后，缓慢滴加三乙基氯硅烷；

S4、经步骤S3滴加完毕，保温反应1.5h以上；

S5、保温结束后，向步骤S4的反应溶液中缓慢滴加氯代乙酰氯，滴加完毕于30-50℃下保温1h以上；

S6、保温结束后，加入浓盐酸调节PH，加完盐酸后于30-50℃下保温反应1h以上；

S7、保温反应结束后，将溶液过柱纯化，流动相为乙酸乙酯；

S8、收集目标产物乙酸乙酯溶液，收集完毕后旋干，得淡黄色油状物即为目标产物。