[发明专利]顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法

说明书

本申请公开了一种顺式‑2,6‑二甲基吗啉的纯化方法，包括提供顺式‑2,6‑二甲基吗啉、反式‑2,6‑二甲基吗啉、顺式‑2,5‑二甲基吗啉和反式‑2,5‑二甲基吗啉的混合物，在酯类溶剂中将所述混合物与羧酸反应，析晶，得到顺式‑2,6‑二甲基吗啉羧酸盐，其中在所述混合物中所述顺式‑2,6‑二甲基吗啉的含量≥80摩尔％，将所述顺式‑2,6‑二甲基吗啉羧酸盐用碱性物质水解，得到顺式‑2,6‑二甲基吗啉。本申请方法的原料易得，原料选择范围更广泛，工艺简便，成本低，所用试剂对环境友好，成品纯度高，能够满足药用和其他领域的使用要求。

技术领域

本申请属于化学领域，具体涉及一种获得高纯度的顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法。

背景技术

2,6-二甲基吗啉是一种重要的农药、医药中间体。在合成农药杀菌剂克菌啉、吗菌啉、丙菌啉、丁苯吗啉中是不可或缺的，在制药领域中是抗肿瘤药物索尼吉布(Sonidegib)的重要中间体，同时也是抗真菌药盐酸阿莫罗芬的关键中间体。

对于丙菌啉来说，顺式异构体抑制病菌的活性明显高于反式异构体，而顺、反异构体混合物的活性较低，所以通常丙菌啉的分子结构指其顺式异构体。

盐酸阿莫罗芬，化学名称为(±)-顺式-4{3-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]-2-甲基丙烷}-2,6-二甲基吗啉盐酸盐，结构式如下所示

在临床治疗方面，使用单一异构体的手性药物可以排除由于无效(不良)异构体所引起的毒副作用，欧洲药典中明确规定作为异构体杂质的反式阿莫罗芬(结构式如下所示)的含量不得大于0.2％，由于反式阿莫罗芬在阿莫罗芬精制的过程中无法除去，因此，研究以高纯度的顺式-2,6-二甲基吗啉为反应原料制备高纯度的盐酸阿莫罗芬具有重要的现实意义。

2,6-二甲基吗啉的制备方法可参考专利文献US3083202公开的方法，是采用二异丙醇胺为原料，在浓硫酸的催化下高温脱水得到产物。该方法的优点是适合工业化，产物收率高(80％以上)，反应选择性较好，产物中顺式-2,6-二甲基吗啉的比例至少为69.1％。本申请发明人重复该制备方法，发现其缺点在于：(1)200℃的反应温度过高、易碳化，约180℃的反应温度较适宜；(2)无法得到该专利所述的仅含顺式-2,6-二甲基吗啉与反式-2,6-二甲基吗啉的产物，实际得到的产物是复杂的二甲基吗啉异构体的混合物，除含有含量≥80摩尔％的顺式-2,6-二甲基吗啉外，还含有反式-2,6-二甲基吗啉、顺式-2,5-二甲基吗啉与反式-2,5-二甲基吗啉。反应路线如下所示：

专利文献US4212972指出可以在60个理论塔板的精馏柱中分馏，控制真空度为100mmHg，顺式-2,6-二甲基吗啉在80-81℃采集，反式-2,6-二甲基吗啉在87-89℃采集，得到54％收率的顺式-2,6-二甲基吗啉。由于顺、反异构体的沸点相近(顺式-2,6-二甲基吗啉的沸点142-143℃，反式-2,6-二甲基吗啉的沸点148.1-148.5℃)，所以该方法无法得到反式-2,6-二甲基吗啉含量≤0.2％的顺式-2,6-二甲基吗啉，因此无法满足药用的需求。

专利文献CN101270098A报道了一种顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法，使顺式-2,6-二甲基吗啉与反式-2,6-二甲基吗啉的混合物与无机酸或有机酸成盐，然后重结晶两次，得到顺式-2,6-二甲基吗啉盐，最后经强碱水解得到顺式-2,6-二甲基吗啉。但该方法存在诸多的不足：原料仅限于顺式-2,6-二甲基吗啉与反式-2,6-二甲基吗啉的混合物并且其中顺式组分的含量需达到91％以上，且未公开其来源，这样的原料不易得，成本高；在甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷中成盐，溶剂毒性较大；本申请发明人重复该制备方法还发现，在二氯甲烷或氯仿中成盐时未见析出盐的固体，无法得到产物；使用的有机酸如苯甘酸、邻氯苯甲酸、间氯苯甘酸等价格较贵，生产成本高。

综上所述，本领域需要开发新的顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法，以克服现有技术的种种不足。