[发明专利]氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型A及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型A，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在11.06±0.2°，12.57±0.2°，13.74±0.2°，14.65±0.2°，15.48±0.2°，16.58±0.2°，17.83±0.2°，19.20±0.2°，19.79±0.2°，20.88±0.2°，22.05±0.2°，23.06±0.2°，24.23±0.2°，25.10±0.2°，25.71±0.2°，26.15±0.2°，27.37±0.2°，27.42±0.2°附近处具有衍射峰(如附图3)。还提供了该晶型A的制备方法，本发明氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型A具有良好的溶解度，在动物体内的生物利用度高。其可用于治疗或预防哺乳动物尤其人类由表皮生长因子(EGFR)的突变(激活或耐药型)介导的疾病或医学病症，特别是癌症的药物组合中的应用。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型A及其制备方法和应用。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是人体内的一类跨膜受体酪氨酸激酶，该区域的激活(即磷酸化)对肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有重要意义。EGFR激酶与大部分的癌症的疾病进程有关，这些受体会在许多主要的人体肿瘤中过度表达。这些家族成员的过度表达、突变或者与之结合的配体的高度表达，都会导致一些肿瘤疾病的产生，如非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、胃癌和肾癌等。

近年来表皮生长因子受体酪氨酸激酶已成为当今抗肿瘤药物研究最引人注目的靶点之一。2003年，美国FDA批准了第一个表皮生长受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类药物易瑞沙(吉非替尼)用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，掀开了第一代EGFR抑制剂的开发。众多临床试验证实对于EGFR阳性突变非小细胞肺癌患者分子靶向药物治疗效果显著优于传统化疗。

虽然第一代EGFR抑制类靶向药物对众多非小细胞肺癌(NSCLC)患者的初期治疗响应良好，但大多数患者最终会由于产生抗药性(如EGFR二级T790M突变)而发生疾病进展。抗药性的产生是在原有EGFR通路活性突变的基础上通过各种不同的机制所致。针对第一代EGFR抑制剂的耐药研究，研究前沿的已经是不可逆的第三代EFGR抑制剂。

但截至目前为止，在全球范围内第三代EGFR抑制剂，除了阿斯利康公司的奥希替尼(泰瑞沙)开发成功，尚无有效针对T790M耐药突变患者的药物获批供临床治疗使用，若干针对T790M突变的候选药物正处于临床开发阶段。这类第三代EGFR抑制剂化学结构与第一代截然不同。与第一代EGFR抑制剂的主要不同点在于它们均使用高选择性核心结构替代第一，二代EGFR-TKI的低选择性氨基喹啉核心结构。相对于野生型EGFR，这些第三代化合物均对EGFR阳性耐药后T790M突变具有高度特异选择性。

本公司专利申请CN201580067776.8公开如下式I结构化合物，该化合物亦属于第三代EGFR-TKI类小分子靶向药物。该化合物对于具有单活性突变及T790M双突变EGFR的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞均有高度抑制作用，其有效抑制浓度显著低于抑制野生型EGFR酪氨酸激酶活性所需的浓度。具有选择性好，毒副作用较低，安全性好的特点。

本公司专利申请CN201780050034.3亦公开如上式I结构化合物的各种盐及对应晶型，其实施例2披露了式I化合物甲磺酸盐的两种晶体形式，分别为2A和2B。

发明内容

本发明的目的在于提供氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的新的晶型A及其制备方法和应用。涉及式I化合物的甲磺酸盐，基本上纯的新晶型，和药学上可接受的盐。

与本公司已公开CN201780050034.3专利实施例2披露晶体2A和2B对比，本申请晶型从XPRD特征峰数目、位置及强度均有不同，熔点亦具有显著差异，其制备工艺下得到的晶型具有纯度更高、更稳定，更有利于其在医药领域的应用。