[发明专利]一种用于制备PRC2抑制剂的化合物、其制备方法和用途

说明书

本发明公开一种用于制备PRC2抑制剂的化合物、其制备方法和用途。通过本发明方法可以简单高效的得到一系列肟，再通过还原反应得到一系列作为PRC2抑制剂的关键中间体的卞胺类化合物，进一步的可以用于制备一系列PRC2抑制剂。

技术领域

本发明属于有机合成领域，更具体的，涉及一种用于制备PRC2抑制剂的化合物、其制备方法和用途。

背景技术

多梳抑制复合物PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)是多梳家族蛋白(Polycomb Group)的核心成员，具有组蛋白甲基转移酶活性，可特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的甲基化修饰(H3K27me3)，从而抑制特定基因的表达。PRC2的甲基转移酶活性来源于其催化成员EZH2，然而EZH2在单独存在时并没有催化活性，其至少需要与PRC2的另外两个成员EED和SUZ12形成复合物后才能催化甲基化修饰。因而，EZH2,EED和SUZ12被认为是PRC2复合物的核心组分。近来研究发现，PRC2的核心组分在多种肿瘤细胞中过表达，其活性异常是导致多种恶性肿瘤发病及恶化的直接原因。同时，最近对淋巴瘤病人的基因测序结果表明，EZH2在生发中心B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)病人中出现激活性突变，突变后的EZH2改变PRC2的底物特异性，从而提高细胞中H3K27me3水平。通过siRNA方法下调EZH2或其他核心组分的表达，将显著抑制淋巴瘤细胞的增殖，这表明GCB-DLBCL的发生发展与PRC2的过度激活密切相关。因而，PRC2是一个非常有前景的抗癌药物开发靶标，靶向PRC2的抑制剂发现是目前制药界研究的热点。

近期，诺华及艾伯维两大制药公司发明了一类通过借助靶向EED抑制PRC2活性的小分子(诺华的EED226，艾伯维的A-395)。该类化合物在分子水平、细胞水平以及动物实验上都显示极强的PPRC酶抑制活性。WO2016103155A1中公开了三氮唑并嘧啶用于治疗PPRC介导的疾病，WO2019062435A1中公开了三氮唑并嘧啶和三氮唑并吡啶类化合物用于治疗PPRC介导的疾病。两篇专利中均公开了如式A结构的化合物用于治疗PPRC介导的疾病，其中n为1或2，E为CH₂或O；表示该结构中苯环上任意一个位置上的H被F所取代。化合物A的制备方法为：将式B所示的三氮唑中间体与如式I所示的各种胺发生取代反应得到。

其中Z为本领域常见的取代反应中的离去基团，如SMe、Br或Cl等。

现有技术WO2016103155A1中，式I所示的各种胺的制备方法如路线1所示：

现有制备方法主要存在以下问题：1.化合物A1.1制备化合物A1.2时存在两个反应位点，得到的是A1.2a和A1.2b两个同分异构体，比例为1:0.7，这样导致绝对收率低且难以纯化，进而导致下一步需要制备液相来分离纯化，严重影响产业化；2.用化合物A1.2a和A1.2b的混合物来制备化合物A1.3时，除了分离纯化难以产业化以外，还用到了氰化锌和四三苯基磷钯，前者环境不友好，后者为贵金属催化剂，成本增高的同时难以产业化；3.化合物A1.3合成A1.4时，用的是钯碳作为催化剂的氢化反应，放大过程中成本较高且危险系数较高。

发明人尝试通过还原酰胺获得化合物I，酰胺可以由酯基引入。具体如下路线2所示：从2-溴-4-氟苯酚经过5步反应制备化合物I。但是在具体实施过程中，进行到第二步反应时，体系很混乱，产率很低，仅从气相观测到目标分子，而且还需要现制现用的催化剂Mg(TMP)₂·2LiCl。因此，发明人放弃该路线。

综上所述，现有技术中存在以下缺陷：1)第2步成环反应位置选择性差；2)第3步CN引入反应使用贵重金属成本昂贵且环境不友好；3)第4步氢化反应危险性高；4)整条工艺需要多次柱层析纯化不适合产业化制备。因此有必要开发更有效的化合物I的制备方法，助力于新型PRC2抑制剂的开发。

发明内容