[发明专利]一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法

说明书

本发明提出一种用于合成布瓦西坦的中间体化合物，(2S)‑2‑((5‑氧化‑3‑丙基‑2,5‑二氢呋喃‑2‑基)氨基)丁酰胺(I)，以及其制备方法。该化合物(I)包含(S)‑2‑(((R)‑5‑氧化‑3‑丙基‑2,5‑二氢呋喃‑2‑基)氨基)丁酰胺(I)‑R，或(S)‑2‑(((S)‑5‑氧化‑3‑丙基‑2,5‑二氢呋喃‑2‑基)氨基)丁酰胺(I)‑S，或者任意比例的(I)‑R与(I)‑S的混合物。本发明式(I)的化合物可以用于布瓦西坦的合成，为设计简洁高效的合成布瓦西坦路线提供了新方法。

技术领域

本发明涉及布瓦西坦合成技术领域，更具体地，涉及中间体(2S)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(I)，以及其合成技术领域。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)是UCB公司开发的新一代抗癫痫药物，2016年2月，美国FDA批准布瓦西坦上市，用于治疗16岁及以上部分发作型的癫痫患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。布瓦西坦(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯啉-1-基)丁酰胺的结构如下所示。

由于布瓦西坦分子中有两个手性中心，对应四个不同的异构体，这给布瓦西坦的合成带来了一定的难度。目前合成布瓦西坦的方法主要有以下报道：

最早的方法是UCB开发的，以正戊醛为原料，先与乙醛酸环合，再与L-氨基丁酰胺反应，得到的产物氢化，生成一对非对映异构体，再通过柱层析分离纯化得到产物布瓦西坦，如专利CN1208319C、CN1882535B所述。该方法步骤虽短，但最后一步只能柱层析分离，成本高而且不适合大量生产，限制了其应用。

CN107663185A报道了以(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮为中间体与L-氨基丁酰胺反应得到布瓦西坦。但是手性的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮合成路线很长，涉及到金属试剂反应，而且它与L-氨基丁酰胺也需要多步转化才能得到目标产物。这使整个合成方案路线长，操作繁琐。

CN106748950A报道了以差向异构体混合物酸为中间体，通过与R-苯乙胺的成盐纯化的方法得到单一异构体酸，再转化成布瓦西坦的方法。该方法相对比较简洁，实用性较强。

发明内容

为了克克服现有的布瓦西坦制备方法中存在的成本高、步骤冗长、操作繁琐、不适合工业化生产的缺陷，本发明提出了一种用于合成布瓦西坦中间体(2S)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(I)。

该化合物(I)包含(2S)-2-(((R)-5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(I)-R，或(2S)-2-(((S)-5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(I)-S，或者任意比例的(I)-R与(I)-S的混合物。

化合物(2S)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(I)具体有以下谱图上的特征：