[发明专利]一种安全性高的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种安全性高的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中含有不低于90%的丙戊酸钠和含量不高于0.014%的2‑甲基戊酸,丙戊酸钠的含量优选不低于95%，更优选不低于99%。同时，本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明的丙戊酸钠药物组合物及其制剂为提高药物的安全性和稳定性提供了一种有效的解决途径。同时本发明公开的丙戊酸钠药物组合物的制备方法工艺简单，收率高，纯度高，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于抗癫痫药，具体涉及一种安全性高的丙戊酸钠药用组合物及其制备方法和其应用。

背景技术

丙戊酸钠(2-丙基戊酸钠，Sodium Valproate)为饱和脂肪酸钠盐。该化合物于1963年由法国Meurier首次证实具有抗癫痫作用,1977年我国试制成功。目前，丙戊酸钠已成为临床最常采用的抗癫痫药物之一，其作用机制与抑制电压敏感性Na⁺通道有关；抑制γ-氨基丁酸(GABA)代谢酶，使脑内GABA聚积，抑制病灶神经元过度放电，同时遏制异常放电的扩散。丙戊酸钠对于各型癫痫的总有效率大于83％，其中对单纯失神性发作，全身强直-阵挛性发作(GTC)、GTC合并失神发作疗效最好，单纯部分性发作(SP)和复杂部分性发作(CP)疗效次之，对儿童良性中央回颞叶癫痫、获得性癫痫失语症、慢波睡眠相持续棘慢波癫痫及强直性发作也有效。目前丙戊酸钠已上升为原发性全身性癫痫的首选药物，传统的大发作，失神发作伴强直阵挛发作、少年肌阵挛发作等癫痫发作的首选用药。

丙戊酸钠上市制剂有固体制剂和注射剂两种，其中注射用丙戊酸钠首先由法国Sanofi生产，国内由杭州赛诺菲公司分装。该产品的说明书中明确提到：注射用丙戊酸钠需溶于0.9％生理盐水，或持续静脉滴注超过24小时，或每日分四次静脉滴注，每次时间需约1小时。注射用丙戊酸钠产品在长期临床实践中，被医生大量反馈该产品具有一定的血管刺激性，患者在使用该产品时，容易出现疼痛、局部红肿等，导致患者出现顺应性降低的情况。注射用丙戊酸钠的说明书的不良反应也提到该产品可能出现血管异常，常见出血，也可能产生血管炎，重复注射可能发生局部组织坏死。

经常注射有血管刺激性的药物，不仅容易引起注射部位疼痛，还可能引发炎症反应、肿胀，并沿静脉出现硬结、组织坏死，最后形成静脉炎。严重者还可发展为深静脉炎，患肢皮肤出现褐色红斑，继而紫暗红肿，溃烂，肌肉萎缩坏死，周身发热、不适，患肢剧烈疼痛，而行动不便，再严重者甚至截肢。静脉炎患者基本有血栓症状，如果血栓游走到肺，堵塞肺动脉而成肺栓塞，可能会危及生命。

中国医药工业研究总院吴双等发表在《中国医药工业杂志》，2012,43(3)的“注射剂处方筛选中血管刺激性评价研究进展”一文中公开了：血管刺激性是静脉注射治疗中最常见的并发症。引起血管刺激性的因素很多，包括药物本身的毒性、药液渗漏、血浆渗透压的改变、输入药物引起血浆pH改变、机械刺激、细菌毒素、各种微粒因素和医务人员操作不当等。血管刺激性(静脉炎)发病机制如下：各种刺激因素引发血管内皮损伤，促使其释放血清素、缓激肽和组胺等炎性介质，使血管舒张，血管通透性增加，从而使蛋白质和血浆向细胞间隙外渗，临床表现为水肿。当所释放的组胺刺激引起血小板聚集，导致血栓形成，甚至发展到整个血管，此时可见局灶性红斑和可触及的索状硬条。同时白细胞迁移到炎性部位，使局部水肿扩大；索状硬条由可触及进一步发展到肉眼可见，此时触诊可能会感觉到局部发热(因白细胞凋亡产生的热源刺激下丘脑使体温升高)。至此，静脉刺激表现为血管收缩、增厚、敏感、形成可触及的索状硬条，以及热痛、红斑和水肿等典型的炎症现象。研究表明，不同原因所导致的血管刺激性机制不同，不同药物导致血管刺激性的机制也各异。

随着医疗水平的提高，人们对用药安全性的要求日益提高，注射引起的血管刺激性越发不容忽视，深入研究丙戊酸钠注射剂具有血管刺激性的原因，开发血管刺激性尽可能小的产品，不断提高产品质量和用药安全性，避免或降低其不良反应，提高患者的顺应性是很有意义的。

发明内容