[发明专利]伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺

说明书

本发明涉及一种伊马替尼及其甲磺酸盐的合成方法，其包括以下步骤：以3‑乙酰吡啶和N,N‑二甲基酰胺二甲基缩醛为起始原料经缩合得到3‑二甲氨基‑1‑(3‑吡啶基)‑2‑丙烯‑1‑酮，再和2‑甲基‑5‑硝基苯基胍硝酸盐成嘧啶环，经硝基还原得到N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶胺，和对氯甲基苯甲酰氯酰胺化，再和1‑甲基哌嗪亲和取代得到伊马替尼，最后和甲磺酸成盐。本发明的方法得到的产品杂质少，后处理简单，总收率高，绿色环保安全，适合大规模工业化生产甲磺酸伊马替尼生产工艺。

技术领域

本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及一种适合大规模工业化生产的伊马替尼及其药用甲磺酸盐合成工艺。

背景技术

甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate，STI 571)由瑞士诺华 (Novartis)公司研究成功的酪氨酸激酶抑制剂,用于慢性粒细胞白血病 (CML)及胃肠道间质细胞瘤(GIST)的治疗。2001年5月，甲磺酸伊马替尼获得FDA的批准上市，商品名格列卫(Glivec)，目前在美国、日本、欧洲都处于孤稀药物地位，是治疗白血病的一线药物。甲磺酸伊马替尼化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构为：

关于格列卫的合成方法已有众多国内外文献报道，最早报道见于欧洲专利EP564409(路线如下式)，其以2-甲基-5-硝基苯胺为原料，与3- 二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮反应成嘧啶环，再经钯碳催化还原和酰胺化制备伊马替尼，该方法存在主要缺点是：1，成嘧啶环和酰胺化两步的收率低，2.催化氢化在大规模工业生产中存在安全隐患3.酰化剂还需五步合成，因此，整条工艺路线长，收率低，原料利用率低，生产成本高，经济性差而且不符合绿色化学的要求。

中国专利CN200810033189.9(路线如下式)以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺为原料和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮在缩合剂和碱作用下得到伊马替尼，但是缩合剂价格昂贵，需要控制低温，后处理仅用水洗，产品杂质难除尽的等缺点，不利于工业化生产。

专利WO2008135980、IN2007CH00006A、US2008275055及Monatsh Chem.2009,140(6),619-623报道的文献都是使用EDC、DCC、二咪唑基甲酮、CDI等缩合剂，都存在收率和纯度都不高的缺点。

PCT专利WO2004108699及伊马替尼合成工艺改进(沈阳药科大学学报， 2010，27(5)，361-364)中报道的方法(路线如下式)是以2-甲基-5- 硝基苯胺为原料经缩合、成嘧啶环、还原、酰胺化后再和1-甲基哌嗪反应，总收率都较低，而且WO2004108699还使用了毒性大价格高SnCl2作为还原剂，不利于工业化。

中国专利CN03803556.1公开的合成方法是以3-溴-4-甲基苯胺为原料通过使用三甲基铝胺解，再由钯催化剂和BINAP配体得到伊马替尼，该方法缺点是最终产品存在异构体，增加了分离纯化的难度和成本；使用了易燃化学品三甲基铝和昂贵的钯催化剂催化氢化，这给工业化大生产带来潜在的安全风险；此外配体BINAP的价格也较昂贵；这些都增加了工业化的成本，使得工艺的经济性较差。