[发明专利]伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺

权利要求书

1.一种伊马替尼及其甲磺酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)3-乙酰吡啶和N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛经缩合反应得到3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；

(2)3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐形成嘧啶环得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；

(3)N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺经硝基还原得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；

(4)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和对氯甲基苯甲酰氯酰胺化得到4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；

(5)4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺和1-甲基哌嗪亲和取代得到伊马替尼；

任选的，还包括(6)伊马替尼和甲磺酸成盐。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(A)3-乙酰吡啶与N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛反应，反应结束后旋蒸，析晶，抽滤，有机溶剂洗涤滤饼，干燥得3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；

(B)3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐在有机溶剂中，在碱的存在下反应,反应结束后，冷却，抽滤，水洗至中性，少量有机溶剂洗滤饼，干燥得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；

(C)N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺在有机溶剂中，以水合肼为还原剂在氯化铁和活性炭的催化下反应，结束后抽滤，滤液旋蒸溶剂，水洗，抽滤，干燥得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；

(D)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和对氯甲基苯甲酰氯在有机溶剂中以碱为缚酸剂反应，反应结束后，加水搅拌，抽滤，水洗至中性，干燥；

(E)4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺与1-甲基哌嗪在有机溶剂中，在缚酸剂作用下发生反应,反应完后立即水，冷却，抽滤，水洗至中性，干燥得到伊马替尼；

(F)伊马替尼在有机溶剂中回流溶解，加活性炭回流处理，热滤，滤液投不良溶剂，析晶，抽滤得到精制后的伊马替尼；

(G)重结晶后的伊马替尼与甲磺酸在有机溶剂中中回流成盐，反应结束后，旋出约50％有机溶剂，搅拌析晶，抽滤，少量溶剂洗滤饼得伊马替尼甲磺酸盐；

任选的，还包括

(H)2-甲基-5-硝基苯胺和氨基氰在有机溶剂中盐酸存在下反应，反应结束降温加入硝酸搅拌混匀，析晶，抽滤，干燥得胍基硝酸盐；

以及任选的，还包括

(I)对氯甲基苯甲酸和二氯亚砜反应得到对氯甲基苯甲酰氯。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤A中，3-乙酰吡啶与N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛投料比1:1～1:4，优选为1:1.1～1:2；反应时间为8～24h；反应温度较优为75～100℃，优选为85～90℃；析晶温度为30～-20℃，优选为20～0℃,；析晶时间为5～24h,优选为8～16h；所述洗涤用有机溶剂为正戊烷、异丙醇、环己烷、石油醚、正庚烷、甲苯、丙谜、正己烷、环戊烷或乙醚。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤B所述反应所用有机溶剂为乙醇、甲苯、二甲苯、丙醇、DMF、二氧六环、吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、异丙醇、正丁醇、DMSO、乙腈、异丁醇等其中一种或几种；3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐的投料比为1:1～1:2；所用碱为碱金属的氢氧化物和烷氧化物；所用碱与胍的投料比为1:1～1.5:1反应温度较优为70～100℃；较优反应时间为10～36h；所用洗涤有机溶剂为醚类、醇类、以及烷烃。