[发明专利]一种3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑氟‑2‑甲基‑4‑三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法，属于药物化学合成领域。该方法为：将化合物B溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与氨基甲酸叔丁酯、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽、碱和催化剂作用，得到化合物C；化合物C溶于有机溶剂中，与氯化氢的有机溶剂作用，得到目标产物化合物D。其中，化合物B以4‑溴‑2‑氟三氟甲苯为原料自制合成得到。本发明反应条件温和，合成操作简单，且制得的产物收率较高。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法。

背景技术

由于含氟化合物具有特殊性质，使其在生物化学、农药、功能材料等领域具有很重要的应用价值。在这类含氟化合物中，三氟甲基苯类化合物占有很大比例。三氟甲基苯类化合物因具有高脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性和生物利用度，使其在新型医药和农药领域有着广泛的应用。

早在1928年，人们就发现一些简单三氟甲基苯类化合物在生物活性分子中的应用。三氟甲基苯、间硝基三氟甲基苯、间三氟甲基苯甲酸和间三氟甲基苯胺等化合物可对青蛙的中枢神经系统造成影响；间硝基三氟甲基苯、间三氟甲基苯甲酸作为兴奋剂显著，而与之相反的是，间三氟甲基苯胺的麻醉作用起效快、持续时间长，可作为镇静剂使用。在这之后，三氟甲基苯类化合物呈快速发展之势，种类越来越多。1967年上市的富纳密铝(Flufenamate aluminum)、1982年上市的乌芬那酯(Ufenamate)、1995年上市的比卡鲁胺(Bicalutamide)、2004年上市的盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)、2015年上市的盐酸罗拉匹坦水合物(Rolapitant Hydrochloride Hydrate)、2018年上市的琥珀酸他非诺喹(Tafenoquine Succinate)、2019年上市的西尼莫德(Siponimod)以及作为除草剂的氟乐灵、精盖草能和作为杀菌剂的氟酰胺等等，都是三氟甲基苯类化合物。

鉴于上述三氟甲基苯化合物的潜在价值和市场应用前景，本发明提出了一种三氟甲基苯类化合物的合成方法，该方法目前尚无文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法，该方法设计合理，合成操作简单，易于实现。主要解决目前没有文献报道合成方法的技术问题。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：

一种3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法，所述合成方法为：

所述合成方法通过以下步骤实现：

(1)将化合物B溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、碱和催化剂作用，得到化合物C；

(2)将化合物C溶于有机溶剂中，与氯化氢的有机溶剂作用，得到化合物D。

优选地，步骤(1)中有机溶剂为二氧六环，反应温度为60～100℃，反应时间为0.5～8小时。

优选地，步骤(1)中碱为碳酸铯，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，化合物B、氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、碱和催化剂的摩尔比为1：1.1：0.02～0.06：1.5～3：0.01～0.05。

优选地，步骤(1)中4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔量大于催化剂的摩尔量。

优选地，步骤(2)中有机溶剂为甲醇，反应温度为20～60℃，反应时间为1～30小时。

优选地，步骤(2)中氯化氢的有机溶剂为氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液或氯化氢的二氧六环溶液。