[发明专利]吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为JAK激酶抑制剂的用途，该化合物及其含有该化合物的药物组合物可以用于治疗与JAK激酶活性相关的疾病，例如炎症、自身免疫性病症、癌症等。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其用于调节Janus激酶(JAK)活性并且用于治疗和/或预防与JAK活性相关的疾病的用途。

背景技术

胞内信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应，并最终引发特异性生物学效应的有效方式。细胞因子能够通过多种信号转导通路进行胞内信号传递，从而参与调控造血功能和免疫相关的许多重要的生物学功能。蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族和转录激活子(STAT)在细胞因子信号转导过程中扮演重要角色(J.Immunol.2015,194,21)。

Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调解中起着一定的作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAk1(亦称Janus激酶-1)、JAk2(亦称Janus激酶-2)、JAk3(亦称Janus激酶，白细胞，JAKL1，L-JAK和Janus激酶-3)、Tyk2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAk1、JAk2和Tyk2广泛存在于各种组织和细胞中，而JAk3仅存在于骨髓和淋巴系统中(J.Med.Chem.2014,57,5023)。

Tyk2是第一个被发现的JAK激酶，在调控IL-12和细菌脂多糖(LPS)的生物学应答反应中起着重要作用，也参与IL-6、IL-10和IL-12介导的信号转导通路。靶向Tyk2可成为治疗IL-12、IL-23、或I型IFN介导的疾病的新策略，所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、结节病和癌症。

JAk1在调控多种细胞因子受体家族的生物学应答功能中起着重要的作用。JAK1基因敲除小鼠具有早期的出生后致死因子显型，神经系统也受到损害，导致幼鼠出现先天缺陷。研究表明JAk1基因敲除小鼠会出现胸腺细胞和B细胞的分泌缺陷，JAk1基因敲除的组织对LIF、IL-6、IL-10的反应明显减弱。临床试验表明选择性JAk1抑制剂在临床研究中也有RA改善作用，处于临床III期的JAK1抑制剂ABT-494在两项对氨甲蝶呤或一种肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂没有充分响应的类风湿性关节炎患者参与的试验中获得阳性结果(ExpertOpin.Investig.Drugs.2014,23,1067)。

JAK2在Epo、IL-3、GM-CSF、IL-5、Tpo和IFNγ介导的信号转导中起着重要的作用。JAk2基因敲除小鼠具有胚胎的致死因子显型，在妊娠12.5天即由于红细胞生成缺陷导致胚胎死亡。在Epo基因敲除小鼠中也观察到相似的现象，表明Epo与JAK2激酶活性密切相关。JAK2激酶并不参与IL-23和IL-14受体家族介导的信号转导。研究表明JAK2激酶对IFNγ并不产生应答反应，但对IFNα和IL-6能够产生应答反应。突变的JAK2蛋白能够在没有细胞因子刺激的情况下活化下游信号，导致自发增长和/或对细胞因子的超敏反应，其被认为对这些疾病的过程起着促进的作用。JAK2抑制剂已被描述为对增殖性疾病具有疗效。

JAk3在多种生物学过程中发挥重要作用，如淋巴细胞增殖过程、IgExtent受体介导的肥大细胞退化反应、阻止T细胞活化、以及参与所有γC家族(包括IL-23、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)介导的信号转导。人与小鼠的JAK3激酶功能并不相同，例如严重复合免疫缺陷病(SCID)患者B细胞正常，但T细胞功能缺失。这是因为IL-7在小鼠的B细胞增殖中起着重要作用但不影响人类的B细胞增殖。JAk3基因敲除哺乳动物的SCID表型以及JAK淋巴细胞的特异性表达，使JAK3成为免疫抑制剂靶点。基于JAK3在调节淋巴细胞中的作用，靶向JAK3和JAK3介导通路可用于自身免疫疾病的治疗。