[发明专利]合成Alpelisib的关键中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种新的式I所示化合物，该化合物是合成PI3K抑制剂Alpelisib的关键中间体。本发明所述的合成工艺简单、所得产物纯度高、反应条件温和，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种合成PI3K抑制剂Alpelisib的关键中间体及其制备方法。

背景技术

Alpelisib(BYL719)由诺华公司研发，美国FDA于2019年5月24日批准诺华公司的Alpelisib片剂上市(规格：50mg、150mg、200mg)，商品名其与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。Alpelisib是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K(具体是PI3Kα)抑制剂。

式I所示化合物是Alpelisib合成中的关键中间体，式I所示化合物和Alpelisib的化学结构分别如下所示：

目前关于式I所示化合物及其制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种工艺简单、纯度高、反应条件温和的合成Alpelisib的关键中间体式I所示化合物及其制备方法和用途。

在本发明的第一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物，

该化合物为全新的化合物，目前暂无文献报道。

在本发明的第二个方面，本发明提供了一种式I所示化合物的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式A所示化合物(Cas号:717094-71-8)与二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)、三乙胺接触，以便制备获得式I所示化合物。式I所示化合物的合成路线可以如下所示：

发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，本发明所的制备方法，反应条件温和，易于实现工业化放大生产。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

根据本发明的实施例，式A所示化合物与二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)、三乙胺的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式A所示化合物与二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)、三乙胺接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，本发明的反应包括如下步骤：搅拌状态下，在二氯甲烷中先后加入式A所示化合物、三乙胺，然后保持搅拌，在0℃左右缓慢滴加(Boc)₂O，升温至30℃～40℃搅拌反应1.5～2.5小时。加入10％的柠檬酸溶液洗涤3次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物，并将得到的油状物用C1-C6的直链或支链醇溶解，再加入丙酮搅拌均匀再进行重结晶，过滤，即得式I所示化合物。

根据本发明的实施例，本发明的反应进一步包括如下步骤：0℃下，搅拌状态下，在二氯甲烷中先后加入式A所示化合物、三乙胺，然后保持搅拌，在0℃左右缓慢滴加(Boc)₂O，升温至30℃～40℃搅拌反应1.5～2.5小时。加入10％的柠檬酸溶液洗涤3次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物，趁热加入C1-C6的直链或支链醇溶解油状物，再加入丙酮搅拌均匀，冷却放置重结晶过夜，次日析出大量固体，过滤，真空干燥，即得式I所示化合物。