[发明专利]聚氧乙烯基Gemini非离子表面活性剂及其合成方法

说明书

本发明公开了一种聚氧乙烯基Gemini非离子表面活性剂及其合成方法，其是由二‑不饱和脂肪酸烷基二醇二酯环氧化产物与聚乙二醇反应得到，这种表面活性剂结合了聚氧乙烯基表面活性剂的温和无刺激、易生物降解、环境友好的优点，还具备了Gemini表面活性剂的优异性能，实验证明相比于现有的注射用增溶辅料，本发明的致溶血作用明显减弱，具有更高的安全性，而增溶活性还有所提高，是一种生物相容性良好表面活性剂，可广泛应用于药用注射剂的增溶辅料，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种注射用药用增溶辅料的制备，确切地说是一种聚氧乙烯基Gemini非离子型表面活性剂及其合成方法。

背景技术

表面活性剂在水溶液中能形成胶束，并能定向吸附于两相界面上，降低界面（表面）张力，可起增溶、乳化、湿润、浸透和分散等多种作用，并且表面活性剂用量少（一般为百分之几到千分之几），被称为“工业味精”。广泛应用于医药、食品、化妆品等诸多领域。

在医药行业中，对于液体制剂特别是注射剂，为了增加难溶性药物成分的溶解度，必须加入以聚山梨酯80（Tween 80）为代表的表面活性剂作为增溶辅料，以改善主药的成药性、注射剂的澄明度及稳定性。一般认为这类非离子表面活性剂相对于阳离子、阴离子和两性表面活性剂是安全的，被广泛用于中药制剂、化学药物和生物制品的注射剂，在制药工业中具有重要的价值，各国药典对其均有收载。但随着各国对药品不良反应监测及报告制度的完善，近年来，临床上出现了大量严重的中药注射剂不良事件，国外也有由于Tween 80引起不良反应的报道，使得Tween 80质量及安全性的研究受到广泛关注。随着研究的不断深入，实验证明以Tween 80为代表的非离子表面活性剂并非完全惰性，仍有一定的毒性和药理作用，最主要的是对红细胞的稳定性的影响，可引发溶血、类过敏和休克等严重不良反应。而毒性的来源并非由于过氧化物、有机溶剂残留、油酸纯度等微量杂质所引发，而是来自于其自身主成份的结构特性。不同于化学药物可以通过成盐、结构改造等手段改善其水溶性，中药注射剂成分复杂，添加增溶辅料是保证其成药性的唯一手段，不解决增溶辅料的安全性问题，就不能解决中药注射剂的安全性问题。因此，设计合成安全性及增溶性优于Tween 80的新型表面活性剂是目前制药工业的急切需求。

Gemini型表面活性剂通常由连接基团将两个单基表面活性剂以化学键方式联接在一起而形成，其中连接基可以是柔性基团（如亚甲基、聚氧丙烯链），也可以是刚性基团（如苯、双键、叁键、三唑环、均二苯代己烯等）。与传统的表面活性剂相比，Gemini型表面活性剂与对应的普通表面活性剂相比，具有较低的临界胶束浓度（CMC）值，良好的增溶能力等。发明人在研究Tween 80中的化学组分中发现，Tween 80所含有的聚氧乙烯山梨醇酐二油酸酯相对于其他7类成分，具有良好的增溶能力及安全性（安全性能指数高），而其结构类似于非离子型Gemini表面活性剂。提示发明人可通过设计合成一类非离子型Gemini表面活性剂是解决目前增溶辅料引发的不良反应一条可行的途径。

目前，报道的非离子型Gemini表面活性剂主要有以下几类。

（1）聚氧乙烯型非离子Gemini表面活性剂。

公开号CN103446944A公开了以蓖麻油酸、顺丁烯二酸酐（丁二酸酐）或、聚乙二醇（600）为原料，首先采用硼酸酯法合成蓖麻油酸聚乙二醇硼酸酯（催化剂为对甲苯磺酸-PTS），再用酸酐作间隔基团连接蓖麻油酸聚乙二醇硼酸酯上的羟基（催化剂为PTS），形成双酯，最后将硼酸酯键水解，然后提纯，得到一种新型的、可降解的、具有Gemini类结构的表面活性剂。 结构如下。

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公开号CN109678720A公开了以一种（辛基苯酚聚氧乙烯醚双取代）二甲酸二苯醚非离子型双子表面活性剂及其合成。由4,4′-二甲酸二苯醚进行酰氯化反应，得到4,4′-二甲酰氯二苯醚，再与辛基苯酚聚氧乙烯醚（OP-10）发生酯化反应制得非离子型Gemini表面活性剂（辛基苯酚聚氧乙烯醚双取代）二甲酸二苯醚。可作为用于三次采油中的碱/表面活性剂、驱油剂。结构如下。