[发明专利]一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用，以EGFR、VEGFR‑2和FGFR1三种激酶为靶标，以查尔酮为先导物，基于苯氧乙酰苯胺结构，而且其结构中不存在α，β‑不饱和羰基共轭结构片段。在苯氧乙酰苯胺结构母核的基础上，引入多靶标RTKs抑制剂吉非替尼分子结构中的喹唑啉酮结构作为多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，采用生物电子等排原理将氨基替换为羰基结构得到喹唑啉酮结构，作为新型多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，同时在末端苯胺上开展结构多样性研究，合成了一系列喹唑啉酮类化合物。通过活性筛选发现同时抑制三种受体酪氨酸激酶的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明大部分化合物都具有较好激酶抑制活性。

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

天然产物作为新药发现的先导化合物越来越引起药学家的兴趣。查尔酮是一种重要的黄酮类活性天然产物，其结构为1,3-二苯基-2-丙烯基-1-酮，广泛存在于甘草、红花等药用植物中。研究证实查尔酮具有抗真菌、抗炎、抗肿瘤等广泛的生物活性，其中抗肿瘤活性主要是基于对受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases，RTKs)的选择性抑制。RTK在肿瘤发生、发展过程中发挥关键的作用，特别体现在肿瘤细胞的恶性增殖、迁移、分化和代谢过程中。其中，EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种RTKs的表达异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，这三种RTK的活性已经成为抗肿瘤药物研究的有效靶标。尤为重要的是，这三种RTKs具有高度保守的一级序列和三维结构，其配体结合位点和酪氨酸激酶催化区域也高度相似，使得设计同时针对这三种RTKs的多靶标抑制剂成为可能，也有利于解决单靶标抑制剂易出现耐药性的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种喹唑啉酮类化合物，该化合物的结构式如下：

其中，R₁为-Br或H，X为3-CF₃、2-F、3-F、4-Br、3-Cl-4-F或3-Cl-4-Cl。

本发明进一步的改进在于，R₁和X具体如下：

一种如上所述的喹唑啉酮类化合物的制备方法，R₁为H，X为3-Cl-4-F时，制备过程如下：

将5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺加入到容器中，加入水，搅拌打浆形成混悬液，加入硫代硫酸钠，加热至50℃，反应1.5h，然后加热至70℃，滴加盐酸，滴加完毕后继续反应2h，得到2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；

将2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺溶于甲酸中，搅拌至澄清，然后加入甲酰胺，搅拌下回流反应5h，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)乙酰胺。

本发明进一步的改进在于，5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺通过以下过程制得：将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺溶于无水DMSO，加入无水碳酸钾，在搅拌下加热至50℃，并在50℃滴加双氧水，滴加完毕后继续反应2h，进行后处理，得到5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。