[发明专利]一种盐酸坦索罗辛的制备方法

说明书

本公开提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法。具体而言，该制备方法包括5‑丙酮基‑2‑甲氧基苯磺酰胺与(R)‑1‑苯基乙胺在还原剂作用下反应得到式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤，进一步包括经由式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐制备得盐酸坦索罗辛的步骤。本公开提供的制备方法安全性高、可操作性强，同时避免了使用重金属催化剂，具有工业上实际使用的价值。

发明领域

本公开涉及一种盐酸坦索罗辛的制备方法，属于制药领域。

背景技术

盐酸坦索罗辛是由日本山之内制药公司开发的用于治疗前列腺增生症引起的排尿障碍的药物，具体结构如下：

关于盐酸坦索罗辛的制备方法，原研专利EP0380144B中公开方法如下：

具体的，5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在镍或者铂类催化剂作用下，得到还原产物，但该方法中使用氢气做供氢体且反应过程需要加热，另外，反应中使用重金属或者贵重金属造成反应成本过高或者环境污染，虽然在后有多篇专利涉及盐酸坦索罗辛的制备，例如US7638649B、WO2004087623、WO2008152653等，但均未对该步反应进行优化，鉴于盐酸坦索罗辛其市场上的需要及目前工艺中存在的严重的问题，合理的工艺优化仍然是该产品所需要的。

发明内容

本公开提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法，通过本公开提供的方法，避免使用易燃气体，提高了工艺安全性，同时避免了重金属及贵重金属的使用，避免了重金属的残留，降低了工艺成本。

具体的，本公开提供一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在还原剂作用下得到式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤，所述的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠，

进一步包括经由式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐制备得盐酸坦索罗辛的步骤。

本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法中，式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受盐的制备任选在酸性条件下反应，所述酸性条件由选自氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸中的一种或多种物质提供，优选乙酸。

本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法中制备式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受盐的反应溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、1,-2二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选二氯甲烷。

本公开中式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受盐的制备步骤中反应温度选自-20℃-60℃，优选0℃-50℃，最优选20℃-40℃。

本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法，进一步包含式(Ⅳ)所示化合物成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐，优选盐酸盐。

本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法，进一步包括式(Ⅳ)所示化合物药学上可接受的盐重结晶的步骤，其中重结晶溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水或其混合物，优选乙腈或乙腈-水的混合物，最优选乙腈。

本公开提供的盐酸坦索罗辛的制备方法，进一步包括式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐在催化剂及供氢体共同作用下，发生还原反应得到式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤，