[发明专利]一种盐酸坦索罗辛的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在还原剂作用下反应得到式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤，所述的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠，

进一步包括经由式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐制备得盐酸坦索罗辛的步骤。

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述反应任选在酸性条件进行，所述酸性条件由选自氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸的一种或多种物质提供，优选乙酸。

3.根据权利要求1所述的制备方法，反应的溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、1,-2二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选二氯甲烷。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，进一步包括式(Ⅳ)所示化合物成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐，优选盐酸盐。

5.根据权利要求4所述的制备方法，进一步包括式(Ⅳ)所示化合物的药学上可接受盐的重结晶步骤，重结晶溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水或其混合物，优选乙腈或乙腈-水的混合物，最优选乙腈。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，进一步包括式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐在催化剂及供氢体共同作用下，发生还原反应得到式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤，

其中所述催化剂选自钯催化剂、铂催化剂、镍催化剂，优选钯催化剂；所述的供氢体选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钠、环己烯，优选甲酸铵。

7.根据权利要求6所述的制备方法，进一步包括式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受盐与式(Ⅱ)所示化合物在碱性物质及碘化物作用下反应得到坦索罗辛的步骤，

其中式(Ⅱ)所示化合物中X选自F、Cl、Br、I、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OTs，优选Br；

所述的碱性物质选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铝、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾；

所述的碘化物选自碘化钾或碘化钠，优选碘化钾。

8.根据权利要求7所示的制备方法，进一步包含坦索罗辛成盐酸盐的步骤。

9.一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括以下步骤：

1)5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与(R)-1-苯基乙胺在三乙酰氧基硼氢化钠、乙酸作用下以二氯甲烷做溶剂发生还原反应得到式(Ⅳ)所示化合物，

2)式(Ⅳ)所示化合物在氯化氢乙醇溶液中成盐酸盐；

3)式(Ⅳ)所示化合物的盐酸盐在乙腈中重结晶；

4)式(Ⅳ)所示化合物在钯碳-甲酸铵做还原剂条件下反应得到式(Ⅲ)所示化合物；

5)式(Ⅲ)所示化合物在氯化氢乙醇溶液中成盐酸盐；

6)式(Ⅲ)所示化合物盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴在碳酸钾、碘化钾作用下，乙腈做溶剂反应得坦索罗辛；

7)坦索罗辛成盐酸盐的步骤。

10.根据权利要求9所述的制备方法，步骤1)中反应温度选自-20℃-60℃，优选0℃-50℃，最优选20℃-40℃。

11.一种含有盐酸坦索罗辛的组合物，其中盐酸坦索罗辛根据权利要求1-10任一项所述的方法制备。

12.一种盐酸坦索罗辛的组合物的制备方法，包含将通过权利要求1-10任一项所述的方法制得的盐酸坦索罗辛与一种或者药学上可接受的赋形剂混合的步骤。