[发明专利]冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及冬凌草甲素14‑位硫化氢供体衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的用途。本发明所述的冬凌草甲素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式Ⅰ所示，其中，n₁及n₂如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的新用途。本发明还公开了这些化合物的药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种对映贝壳杉烷二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞调亡、抗突变以及β-受体阻断等作用。30年来随着对其研究的深入，国内外学者发现它对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性研究倍受关注，具有广阔的开发前景。

本发明以冬凌草甲素为先导化合物，设计并合成了冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的冬凌草甲素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明所述的冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐具有如下Ⅰ的结构通式：

其中，n₁、n₂为1-8的整数。

优选地，n₁、n₂为2-6的整数。

更优选地，n₁、n₂为2或3。

本发明还具体公开了结构如下所示的冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：

本发明的衍生物可用下列方法制备得到：

二硫杂环化合物5-(4-羟基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH，1)与溴代醇(2-溴乙醇、3-溴-1-丙醇)反应，得到ADT-OH衍生物2a及2b；

将冬凌草甲素3溶于二氯甲烷，依次加入三乙胺、DMAP和二酸酐(丁二酸酐或戊二酸酐)，室温反应得到相应的化合物4a及4b；

化合物4a或4b溶于二氯甲烷中，分别与ADT-OH衍生物2a或2b经酯化反应得到目标化合物5a-d。

本发明进一步提供了一种药物组合物，包含所述的冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

药理试验证明，本发明的冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐或其药物组合物具有很好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

具体实施方式：

实施例1