[发明专利]一种含有FXR激动剂的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示含有FXR激动剂的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物中的应用，式(Ⅰ)中的R¹、R²、R³、R⁴、m、n、p、q、T、L₁‑L₂、A环或B环如说明书中所定义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及含有FXR激动剂的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物中的应用。

背景技术

法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)在1995年作为一种孤儿核受体被发现，其命名源于该受体可以被超生理水平的法尼醇激活。FXR属于核受体家族中成员，现统一命名为NR1H4(nuclear receptor subfamily 1，group H，member 4)。FXR主要分布在肝脏、小肠肾以及肾上腺等组织器官中。

1999年，3个研究小组同时独立地发现胆汁酸(bile acids)在生理浓度下能激活FXR，从而证明FXR是胆汁酸的受体。胆汁酸具有多种生理功能，在脂肪和脂溶性维生素的吸收、转运、分配及胆固醇的动态平衡等过程中发挥着重要作用。FXR作为胆汁酸的受体，通过调控参与胆汁酸的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。还发现，FXR在葡萄糖的动态平衡和胰岛素抵抗等方面也发挥着重要功能。因此，FXR有望为高胆固醇血症、胆囊结石病、高甘油三酯血症、胆汁淤积肝病和糖尿病等疾病的治疗提供新的方向。

近年发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，其中鹅脱氧胆酸(chenodexycholic acid，CDCA)为FXR的最适配体。2002年，Pellicciari等(6α-Ethyl-chenodeoxycholic acid(6ECDCA),a potent and selective FXR agonist endowed withanticholestatic activity.J Med Chem,2002,45:3569-3572.)报道了第一个合成的高活性甾体类FXR配体6-乙基鹅脱氧胆酸(6ECDCA)。2019年9月，Intercept Pharmaceuticals宣布向FDA提交了奥贝胆酸(6ECDCA)治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝脏纤维化的上市申请(NDA)。

2000年Maloney等(Identification of a chemical tool for the orphannuclear receptor FXR.J Med Chem,2000,43:2971-2974)报道了第一个高活性的非甾体FXR激动剂GW4064，GW4064具有对FXR的高活性和高选择性，自其被发现以后就成为探索FXR功能的工具化物。虽然GW4064在细胞外和细胞水平均由非常高的FXR激动活性，但其结构含有二苯乙烯基团，具有潜在毒性。近几年，为了优化GW4064，多个衍生物相继被报道。2008年Akwabi等(Conformationlly constrained Farnesoid X Receptor Agonists:Naphtoicacid-based analogs of GW4064.Bloorq Med Chem Lett 2008,18,4339-4343.)报道GW4064的血浆半衰期较短，并且有潜在的毒性，这些缺点限制了它进入临床研究。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有FXR激动剂的化合物，本发明进一步还提供该化合物的药物组合物及医药用途。

具体技术方案如下：

一、含有FXR激动剂的化合物

一种含有FXR激动剂的化合物或其药学上可接受的盐，具有通式(Ⅰ)所示结构：