[发明专利]一种含有FXR激动剂的化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种含有FXR激动剂的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(Ⅰ)所示结构：

其中，R¹为异丙基或者环丙基，

R²为氯原子，

T为氧原子，

A环为苯环或吡啶环，

B环为苯环，

L₁-L₂为-CH＝CH-或-N(CH₃)CH₂-，

R³为氢原子、氯原子或者三氟甲基，

R⁴为-COOH，

m为0，

n为2，

p为1，

q为1。

2.如权利要求1所述的含有FXR激动剂的化合物，其特征在于，

3.如权利要求1所述的含有FXR激动剂的化合物的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

以上反应方程式中的R¹、R²、R³、R⁴、T、m、n、p、q、L₁-L₂、A环或B环如所权利要求1中定义；

反应步骤如下：

步骤1：将原料1溶于醚类溶剂，冷却下加入四氢铝锂，室温反应至原料消失，淬灭反应，经硅胶柱分离得中间体1；或者使用醇类溶剂，还原剂为硼氢化钠，室温至加热反应；

步骤2：将中间体1溶于惰性溶剂，加入过量氯代试剂，室温下搅拌至原料消失，浓缩体系得中间体2；

步骤3：将中间体2、原料2溶于极性溶剂，加入碱和催化量至当量的碘化钾或碘化钠室温下搅拌至原料消失，加水淬灭，萃取，经硅胶柱分离得中间体3；或直接用中间体1和原料2在Mitsunobu反应条件反应得到中间体3；

步骤4：条件1：将中间体3、原料3在Horner-Wittig反应条件对接得到式I化合物；

或者条件2：将中间体3、原料3在Reductive-Amination反应条件对接得到式I化合物；

步骤1中所述的醚类溶剂选自四氢呋喃或乙醚中的一种或两种；所述的醇类溶剂选自甲醇或乙醇中的一种或两种；

步骤2中所述的惰性溶剂选自二氯甲烷，四氯化碳或者甲苯中的一种或几种；所述的氯代试剂选自二氯亚砜、三氯化磷中的一种或几种；

步骤3中所述的极性溶剂选自DMF,DMA，丙酮中的一种或几种；所述的碱为碳酸钾；所述的Mitsunobu反应为在二甲酸二乙酯、三苯基膦、苯甲酸的作用下生成酯的反应；

步骤4中所述的Horner-Wittig反应是一个是用氧化膦稳定的碳负离子与醛加成，生成β-羟基氧化膦，而后与碱作用，消除生成烯烃的反应。

4.如权利要求1-2任一所述的含有FXR激动剂的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由FXR介导的疾病的药物中的应用。

5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-2任一所述的含有FXR激动剂的化合物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。