[发明专利]一种多取代哌啶类化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种多取代哌啶类化合物的制备方法。该方法以β‑酮酸酯及胺为原料，首先加入糖精搅拌，然后再加入取代芳香醛，得到相应的多取代哌啶类化合物。本发明的方法条件温和、易于操作，所用原料廉价、收率较高，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于精细化工产品的制备、药物中间体的合成领域，具体涉及利用β-酮酸酯、胺及取代芳香醛制备多取代哌啶类化合物的一种新方法。

背景技术

邻苯甲酰磺酰亚胺(Saccharin),俗称糖精,是我国工业化产量较大的人工合成甜味剂，它在我国食品工业中起着重要作用。糖精用途极为广泛,其主要用作食品添加剂,饲料添加剂,也可以用作肥料等多个领域。

哌啶母核在天然产物，尤其是生物碱中广泛存在。如具有多种生物活性的石蒜碱即为哌啶类化合物。文献报道，合成的哌啶类化合物具有抗炎、抗菌、抗疟、抗惊厥、抗肿瘤等多样生物活性。目前已上市药物如氟哌利多、他唑美林、多奈哌齐，那拉曲坦以及利培酮等均为哌啶类化合物。

哌啶类化合物的合成方法较多，其中以1分子的β-酮酸酯、2分子的胺以及2分子的醛为原料，采用“一锅法”合成多取代哌啶类化合物的应用较为广泛。目前以1分子的β-酮酸酯、2 分子的胺以及2分子的醛为原料，采用“一锅法”合成多取代哌啶类化合物所用的催化剂大多为酸性催化剂。如有机酸：酒石酸(Aboonajmi,J.et Al.Res.Chem.Intermed.2015,41, 8057-8065)；柠檬酸(Madanifar,Z.et al.Res.Chem.Intermed.2015,41,9863-9869)；PSSA(Mulik, A.et al.Res.Chem.Intermed.2017,43,729-736)；二水合草酸(Sajadikhah,S.S.et al.Chin.Chem. Lett.2012,23,569-572)以及CSA(Bharti,R.etal.J.Heterocyclic Chem.2015,52,1806.)等。 Lewis酸包括Bi(NO₃)₃.5H₂O(Brahmachari,G.et al.Tetrahedron Lett.2012,53, 1479-1484),ZrOCl₂.8H₂O(Mishra,S.etal.Tetrahedron Lett.2011,52,2857-2861),SbI₃ (Chahkamali,F.O.etal.Res.Chem.Intermed.2016,42,8109-8117),InCl₃(Clarke,P.A.et al. TetrahedronLett.2007,48,5209-5212),Ce(OTf)₄(Khaksar,S.et al.C.R.Chimie 2013,16, 1024-1028),LaCl₃.7H₂O(Umamahesh,B.et al.Catal.Lett.2012,142,895-900),TiCl₂.2H₂O(Abbasi,M.et al.Heterocycl.Commun.2016,22,117-121),NiCl₂.6H₂O(Shafiee,M.R.M.etal. J.Chem.Res.2012,36,336-339)以及Fe(NO₃)₃.9H₂O(Hazeri,N.；etal.J.Chin.Chem.Soc.2013, 60,355-358)等。

发明内容

受到以上工作的启发，我们尝试使用廉价易得且工业上作为食品添加剂大量使用的糖精作为催化剂，以同样易得的β-酮酸酯、胺及取代芳香醛为原料来制备多取代哌啶类化合物。同时，本方法可以使用乙醇作溶剂，一方面减少了环境污染，符合当今绿色化学发展的理念；另一方面反应完成后，所得目标产物可以直接过滤洗涤得到，减少了后处理带来的繁琐，适宜工业化生产。总的来说，本发明高效、原子经济性高且绿色环保，与其他制备多取代哌啶类化合物方法相比具有较大优势。